帕金森病情感淡漠的研究進(jìn)展

劉正琴 綜述 陳海波 審校

(衛(wèi)生部北京醫(yī)院神經(jīng)科、帕金森病與錐體外系疾病診療中心,北京 100730)

情感淡漠是一種情緒反應(yīng)降低的精神狀態(tài),其實(shí)質(zhì)是動(dòng)機(jī)的缺失,它是帕金森病(Parkinson’s disease,PD)較常見的神經(jīng)精神障礙之一,但在臨床工作中卻往往認(rèn)識(shí)不足。近些年來,PD不再被認(rèn)為僅僅是一種運(yùn)動(dòng)障礙疾病,越來越多的研究致力于發(fā)現(xiàn) PD相關(guān)的非運(yùn)動(dòng)癥狀,如抑郁、情感淡漠、認(rèn)知損害和精神異常等,它同運(yùn)動(dòng)障礙一樣,對(duì)患者及其家屬、看護(hù)人員的生活質(zhì)量有著明顯的影響。因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對(duì) PD的預(yù)后有十分重要的意義。追溯歷史,早在近 200年前,英國醫(yī)師 Parkinson在其描述首例患者中就有對(duì)便秘、情感變化等非運(yùn)動(dòng)癥狀的記載。時(shí)至今日,不論是從病因、發(fā)病機(jī)制,還是臨床表現(xiàn)、診斷、鑒別診斷方面,我們對(duì) PD伴發(fā)的非運(yùn)動(dòng)性癥候群的認(rèn)識(shí)都有了突飛猛進(jìn)的提高。此文就其流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、相關(guān)因素、診斷及治療的發(fā)展進(jìn)行綜述。

1 PD情感淡漠的定義及流行病學(xué)

精神科的情感淡漠定義是指對(duì)周圍環(huán)境缺乏興趣或引不起相應(yīng)情感反應(yīng),甚至對(duì)切身利益有關(guān)的事物也無動(dòng)于衷,以對(duì)客觀事物和自身情況漠不關(guān)心、缺乏相應(yīng)的內(nèi)心體驗(yàn)為特點(diǎn)[1,2]。情感淡漠的核心特點(diǎn)是動(dòng)機(jī)的缺乏,這種缺乏既不是因?yàn)橐庾R(shí)水平的下降、認(rèn)知的損害或情緒的低落,也不是因?yàn)樽陨砩砬闆r(如癱瘓)或外部環(huán)境的巨大改變引起的?？杀憩F(xiàn)為目標(biāo)指向行為、目標(biāo)指向認(rèn)知和情緒的減退。不同文獻(xiàn)報(bào)道 PD情感淡漠的發(fā)生率各不相同,最低 16.5%[3],最高可達(dá) 70%[4],如此大的變異可能與不同研究所采用的評(píng)估工具、納入病例及對(duì)照的不同有關(guān)。研究證實(shí) PD情感淡漠多發(fā)生于年齡較大、受教育程度較低、每天應(yīng)用左旋多巴劑量較大和應(yīng)用較多抗精神病藥物的患者。總之,情感淡漠是 PD比較常見的臨床表現(xiàn),可獨(dú)立于其他非運(yùn)動(dòng)癥狀而存在,并且同樣困擾著患者的日常生活。因此,臨床醫(yī)生應(yīng)高度重視。

2 PD情感淡漠的發(fā)病機(jī)制

情感淡漠是一種與額葉和(或)皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)損害有關(guān)的綜合征,其與腦的其他結(jié)構(gòu)區(qū)有著廣泛的神經(jīng)聯(lián)系,該環(huán)路中任何一個(gè)區(qū)域的病變都可引起相似的功能缺損。要達(dá)到目標(biāo)指向行為,有幾個(gè)環(huán)節(jié)是必需的,即對(duì)行為意向的外部和內(nèi)部影響因素的加工,各個(gè)動(dòng)作計(jì)劃整合、啟動(dòng)、執(zhí)行等,其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)的損害均可引發(fā)情感淡漠。因此,情感淡漠的病理生理不是單一的而是多種機(jī)制,決定于在完成目標(biāo)指向行為期間特定過程或宏觀功能的損害[5]。研究表明,情感淡漠是前額葉或底節(jié)損害最常見的行為改變,其發(fā)生與額前葉 -基底節(jié)功能環(huán)路有關(guān),且各亞型發(fā)生機(jī)制各不相同:行為型與基底節(jié)(如雙側(cè)蒼白球內(nèi)側(cè))損傷有關(guān),往往引起較嚴(yán)重的情感淡漠;認(rèn)知型與額前葉背外側(cè)部損害有關(guān)(與尾狀核背側(cè)構(gòu)成回路);情感型與前額葉眶內(nèi)側(cè)部損害有關(guān)(其與邊緣系統(tǒng)和內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)中樞相連,而其最外側(cè)區(qū)域與感覺皮質(zhì)中樞相互連接)[5,6]。

PD伴發(fā)的情感淡漠是廣義情感淡漠的一種類型,它是在 PD的基礎(chǔ)上發(fā)生的,因此與 PD有著密切的關(guān)系。早先認(rèn)為 PD的情感淡漠與多巴胺能缺損有關(guān),因?yàn)橛袌?bào)道說應(yīng)用多巴胺激動(dòng)劑可以改善某些患者的情感淡漠癥狀。PD的情感淡漠可能與腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺能細(xì)胞丟失及繼發(fā)的額葉眶部多巴胺能神經(jīng)失神經(jīng)支配有關(guān)。但是,并不是所有的PD患者都出現(xiàn)情感淡漠,提示 PD的情感淡漠并不是完全多巴胺依賴的,Dujardin等[7]發(fā)現(xiàn)非多巴胺能環(huán)路也參與情感淡漠的病理生理過程。Jennifer等[8]通過對(duì)以容積為基礎(chǔ)的 MRI檢查進(jìn)行多元回歸分析,發(fā)現(xiàn) PD情感淡漠的程度與特定部位灰質(zhì)密度減低有關(guān),如雙側(cè)中央前回、雙側(cè)頂下回、雙側(cè)額下回、雙側(cè)島葉、右(后)側(cè)扣帶回及右側(cè)楔前葉。Le等[9]通過 PET證明腦特殊部位葡萄糖代謝減低與情感淡漠有關(guān),如右側(cè)額前回、右后側(cè)扣帶回、左側(cè)額中回。以上各項(xiàng)研究不僅從理論上,而且從形態(tài)、代謝方面證實(shí)了 PD情感淡漠的可能機(jī)制[7-9]。

3 PD情感淡漠的相關(guān)因素

雖然情感淡漠是 PD的一種獨(dú)立的精神行為異常,其發(fā)生與許多因素有關(guān),且可通過相關(guān)因素預(yù)測(cè)其發(fā)生的可能性,從而早期預(yù)防并改善患者動(dòng)機(jī)、認(rèn)知及情感缺陷的發(fā)生。PD常見的神經(jīng)精神癥狀有幻覺、妄想、抑郁、認(rèn)知損害等,他們大多與情感淡漠的發(fā)生有關(guān),但仍有部分研究顯示 PD的情感淡漠與抑郁、運(yùn)動(dòng)障礙的嚴(yán)重程度沒有明確的相關(guān)性[10-12]。

3.1 抑郁障礙 抑郁障礙是 PD常見的伴隨癥狀,其發(fā)病率通常為 40%～50%,過去人們?cè)J(rèn)為情感淡漠是 PD抑郁的一種表現(xiàn),且與抑郁伴發(fā),近些年的研究證實(shí)情感淡漠是 PD的核心癥狀,可獨(dú)立于抑郁而存在。Kirsch-Darrow等人[13]對(duì) 80例PD患者和20例肌張力障礙患者進(jìn)行情感淡漠評(píng)定量表(Apathy Evaluation Scale,AES)和貝克抑郁量表(Beck Depression Inventory,BDI)評(píng)估,結(jié)果顯示 PD患者情感淡漠的發(fā)生率更高且程度嚴(yán)重,不伴有抑郁的情感淡漠明顯高于肌張力障礙組,該研究證明情感淡漠是 PD的核心癥狀且獨(dú)立于抑郁而存在。

雖然情感淡漠與抑郁是 PD兩種不同的臨床表現(xiàn),但兩者之間有著密切的聯(lián)系,多個(gè)研究顯示 PD的情感淡漠與患者的抑郁程度有關(guān),蒙哥馬利抑郁評(píng)定量表(Montgomery-Asbery Depression Rating Scale,MADRS)或 BDI評(píng)分越高,患者發(fā)生情感淡漠的機(jī)率越高。Pedersen等[11,12]研究顯示,MADRS分值的高低與 PD情感淡漠的發(fā)生有關(guān),但當(dāng)應(yīng)用MADRS三因素模型(病理性心境惡劣、精神行為遲滯、自主神經(jīng)系統(tǒng))進(jìn)行抑郁評(píng)分時(shí),僅遲滯亞組(倦怠、興趣缺失等)評(píng)分與情感淡漠有明顯的相關(guān),這些癥狀與情感淡漠癥狀有重疊,所以許多專家建議在選用抑郁評(píng)定量表時(shí),最好選用不含情感淡漠相關(guān)題目的量表,這樣更有利于證實(shí)情感淡漠與抑郁之間的關(guān)系,特別是當(dāng)我們認(rèn)為情感淡漠是獨(dú)立于抑郁障礙時(shí)。

3.2 認(rèn)知功能 認(rèn)知功能障礙也是 PD患者常見的臨床癥狀。Aarsland等[14]進(jìn)行系統(tǒng)性回顧,發(fā)現(xiàn)約24%～31%的 PD患者會(huì)發(fā)展為癡呆(多出現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)癥狀 1年之后)。過去的許多研究發(fā)現(xiàn)情感淡漠和認(rèn)知功能下降之間有明確的關(guān)系,但也有部分觀察未發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果,導(dǎo)致研究結(jié)果不一致的原因可能與不同研究的入選對(duì)象條件(如癡呆的患者是否應(yīng)該進(jìn)入 PD組)和不同的情感淡漠評(píng)分量表有關(guān)。有些研究通過簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(Mini-Mental State Examination,MMSE)評(píng)分來研究認(rèn)知損害和情感淡漠之間的關(guān)系,盡管 MMSE對(duì)皮質(zhì)下和額葉型認(rèn)知功能損害敏感性不高,仍舊發(fā)現(xiàn)了兩者間明確的相關(guān)性。通常,國外將 MMSE＜26分作為認(rèn)知功能損害的臨界值(用于年齡 ＜80歲、受教育年限≥10年者),但我國則按受教育程度制定不同的認(rèn)知功能損害分界值:文盲組≤17分、小學(xué)組(受教育年限≤6年)20分、中學(xué)及以上組(受教育年限 ＞6年)24分。另外有研究顯示 PD的認(rèn)知障礙較輕,故對(duì) PD患者選擇認(rèn)知量表測(cè)定時(shí),蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment,MOCA)可能優(yōu)于MMSE[15]。

近年來,學(xué)者們通過具體的認(rèn)知評(píng)定量表發(fā)現(xiàn)情感淡漠和執(zhí)行功能障礙關(guān)系更顯著。Pluck等[10]研究了非癡呆 PD患者情感淡漠和認(rèn)知損害之間的關(guān)系,他們通過 AES評(píng)分將患者分為重度情感淡漠組(約占 37.8%)和輕度情感淡漠組,并發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重情感淡漠組在完成威斯康星卡片分類測(cè)試(Wisconsin card sorting test,WCST)、控制口頭詞語聯(lián)想測(cè)驗(yàn)(Controlled Oral Word Association Test,COWAT)、劍橋老年認(rèn)知檢查(Cambridge Cognitive Examination,CAMCOG)和 Stroop詞色干擾測(cè)驗(yàn)(Stroop test)的準(zhǔn)確度方面均差于輕度情感淡漠組。有學(xué)者指出盡管Pluck的研究設(shè)計(jì)巧妙,但在限定癡呆患者的排除標(biāo)準(zhǔn)(COMCOG＜80)時(shí)不太嚴(yán)格,建議應(yīng)該使用更嚴(yán)格的癡呆排除標(biāo)準(zhǔn)(Mattis Dementia Rating Scale,MDRS＜133),以消除嚴(yán)重的認(rèn)知損害甚至癡呆對(duì)研究的干擾。

3.3 PD的嚴(yán)重程度 研究發(fā)現(xiàn) PD的情感淡漠和運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度有關(guān),這也反過來證明了 PD情感淡漠的發(fā)生可能與黑質(zhì)紋狀體通路功能障礙有關(guān)。相比于無情感淡漠的患者,伴情感淡漠患者的統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表(UPDRS)之運(yùn)動(dòng)評(píng)分及 Hoe-hn-Yahr評(píng)分均低于對(duì)照組,隨訪發(fā)現(xiàn)其 UPDRS評(píng)分下降十分顯著[11,12]。

3.4 其他相關(guān)因素 關(guān)于年齡以及多巴胺能藥物是否與 PD的情感淡漠有關(guān),不同的研究有著不同的結(jié)論,有的研究表明年齡越大情感淡漠發(fā)生的概率越高,有的研究證實(shí)兩者之間沒有明確的關(guān)系[15];有的研究顯示應(yīng)用多巴胺能藥物可以改善 PD患者的情感淡漠[16],但這些研究多為小規(guī)模的病例對(duì)照研究,尚需進(jìn)行嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證其療效。

4 PD情感淡漠的臨床表現(xiàn)和診斷

情感淡漠的患者多表現(xiàn)為對(duì)外界刺激缺乏相應(yīng)的情感反應(yīng),對(duì)周圍發(fā)生的事漠不關(guān)心,視若無睹,面部表情冷淡呆板,內(nèi)心體驗(yàn)極為貧乏或缺如,與周圍環(huán)境失去情感的聯(lián)系。嚴(yán)重時(shí)受意外而不驚,受捉弄而不怒。情感淡漠分為 3個(gè)亞型:①行為型:行為缺乏進(jìn)取、缺乏創(chuàng)造性,依賴他人活動(dòng);②認(rèn)知型:對(duì)新鮮事物缺乏興趣、對(duì)別人的問題漠不關(guān)心;③情感型:平淡的情感和對(duì)客觀或負(fù)面事件缺乏反應(yīng)[6]。

目前公認(rèn)的情感淡漠的診斷標(biāo)準(zhǔn)[17]:

(1)與患者既往的功能活動(dòng)水平或與其年齡、文化水平不相應(yīng)的動(dòng)機(jī)缺乏。

(2)下列 3個(gè)領(lǐng)域中每個(gè)領(lǐng)域至少存在一個(gè)癥狀:①目標(biāo)指向的行為活動(dòng)減少(缺乏努力、啟動(dòng)行為活動(dòng)依賴別人);②目標(biāo)指向的認(rèn)知活動(dòng)減少(學(xué)習(xí)新知識(shí)的興趣減低、對(duì)個(gè)人問題關(guān)注缺乏);③目標(biāo)指向行為活動(dòng)的伴隨反應(yīng)減低,即情緒減低(情感無變化、對(duì)正性或負(fù)性時(shí)間缺乏情感反應(yīng))。

(3)上述癥狀引起臨床上顯著的社會(huì)功能的下降。

(4)不存在意識(shí)水平的下降或物質(zhì)使用導(dǎo)致的生理反應(yīng),如毒品或藥物。

可用于 PD情感淡漠評(píng)定的量表有 AES、情感淡漠量表(Apathy Scale,AS)、情感淡漠調(diào)查表(Apathy Inventory,AI)和 Lille情感淡漠評(píng)定量表(Lille Apathy Rating Scale,LARS),但國際運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)只推薦AS作為評(píng)定量表[17]。另外,UPDRS的項(xiàng)目 4(動(dòng)力或始動(dòng)力)及神經(jīng)精神問卷(Neuropsychiatric Inventory,NPI)的項(xiàng)目 7(情感淡漠)也可用于情感淡漠的評(píng)定[17]。UPDRS僅部分評(píng)價(jià)情感淡漠,使用有所限制,只推薦用于粗略評(píng)估。

AES[18]包括 18個(gè)項(xiàng)目,分值越高,情感淡漠的程度越重。此量表既包括患者自評(píng)的部分,也需要評(píng)定者對(duì)患者的自我測(cè)評(píng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。在應(yīng)用中,此量表顯示出了良好的內(nèi)部一致性,被推薦用于 PD的情感淡漠評(píng)定,對(duì)評(píng)價(jià)情感淡漠的嚴(yán)重度及治療后的反應(yīng)方面有一定價(jià)值。AS[19]是一個(gè)包括 14個(gè)項(xiàng)目的自我評(píng)價(jià)量表,它是簡(jiǎn)化 AES,AS得分≥14分提示存在有臨床意義的情感淡漠。它有兩個(gè)版本,既可以對(duì)患者進(jìn)行自我測(cè)評(píng),也可通過患者的照顧者進(jìn)行評(píng)價(jià)。此量表有良好的效度、一致性及可重復(fù)性,與 UPDRS項(xiàng)目 4相比,特異性高但靈敏度低。

LARS是種新型的 PD情感淡漠評(píng)定量表,包括33個(gè)、涉及 9個(gè)不同方面的問題,每一個(gè)方面的評(píng)分都對(duì)整體評(píng)分有影響。評(píng)分介于 -36分～36分之間,其發(fā)明者認(rèn)為 -16分是判斷有無情感淡漠的臨界值,其敏感性和特異性分別是 89%和 92%,且分?jǐn)?shù)越高提示情感淡漠越嚴(yán)重。Zahodne等[20]對(duì) LARS進(jìn)行了系統(tǒng)研究,認(rèn)為其不僅可以對(duì) PD情感淡漠進(jìn)行全面的評(píng)分,而且可以對(duì)情感淡漠的不同方面進(jìn)行亞組評(píng)分。另外,該研究中對(duì) LARS評(píng)分進(jìn)行了重新界定,認(rèn)為 -36分～-22分為無情感淡漠,-21分～-17分為輕度情感淡漠,-16分～-10分為中度,≥-9分提示為重度情感淡漠。

UPDRS是 PD評(píng)價(jià)中應(yīng)用最多的量表之一,包括精神、行為和情緒,日常生活活動(dòng),運(yùn)動(dòng)檢查及治療的并發(fā)癥。第一部分的第 4項(xiàng)可用來評(píng)估患者動(dòng)機(jī)或始動(dòng)力,分值介于 0～4分之間,且分值越高提示動(dòng)機(jī)或始動(dòng)力的缺失越嚴(yán)重,其可準(zhǔn)確評(píng)價(jià) PD患者情感淡漠的行為障礙程度,但并不能代表其情緒受累的程度。嚴(yán)格來說,UPDRS的項(xiàng)目 4也是推薦情感淡漠評(píng)價(jià)量表,并且也在許多臨床研究中被應(yīng)用過,但由于只是量表中的一部分,提供的信息比較有限,因此只能用來粗略的評(píng)估 PD的情感淡漠狀況。

NPI常用來評(píng)價(jià)癡呆患者的 10種行為障礙,如幻覺、妄想、易激惹、抑郁、焦慮、欣快、情感淡漠、脫抑制、情緒不穩(wěn)定以及異常行為。其中第 7部分可用于 PD情感淡漠的評(píng)價(jià),已有研究證實(shí),此評(píng)估方法有較好的可重復(fù)性,但至于其可靠性、以及對(duì)于PD患者的臨床應(yīng)用價(jià)值目前尚沒有明確的定論。

5 PD情感淡漠的治療

至今仍沒有治療情感淡漠的系統(tǒng)方案,一般分為藥物治療和行為治療。藥物治療各家方案意見不一,主要藥物包括多巴胺能藥物、苯丙胺、非典型抗精神病藥物和乙酰膽堿酯酶抑制劑[6,21]。近年來也有研究證實(shí)哌醋甲酯對(duì)之有一定的療效[22]。行為矯正是改善患者生活功能的有效方法之一,環(huán)境刺激也可能對(duì)情感淡漠有益[6,21]。

6 總 結(jié)

PD伴發(fā)的情感淡漠是十分常見的行為異常,是導(dǎo)致患者日常生活能力、認(rèn)知功能下降的危險(xiǎn)因素之一,可使患者的預(yù)后及對(duì)藥物治療的反應(yīng)下降,給患者、社會(huì)和家庭造成了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)[23,24]。由于 PD患者不會(huì)主動(dòng)的表述其情感淡漠的癥狀,因此在臨床實(shí)踐中需注重對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)的評(píng)估,以便早期發(fā)現(xiàn)它并對(duì)其進(jìn)行干預(yù),從而提高患者本身及其照料者的生活質(zhì)量。只有對(duì)此有了充分的認(rèn)識(shí),患者的生活質(zhì)量、認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)功能障礙才有望得到全面的提高。

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