脂毒性在非酒精性脂肪性肝炎中的作用機(jī)制

郅果果 穆杰 邵冰杰 王東

摘要：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）作為非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）病情加劇的重要環(huán)節(jié)，炎癥和肝損傷是該階段的重要病理學(xué)特征。脂毒性作為NASH的致病機(jī)制之一，能夠通過多種途徑調(diào)控肝臟的炎癥和肝細(xì)胞凋亡。本文從炎癥和肝細(xì)胞凋亡兩個(gè)層面重點(diǎn)闡述脂毒性對NASH的具體調(diào)控機(jī)制，其中涉及了多種肝臟非實(shí)質(zhì)細(xì)胞和JNK、NF-κB、caspase介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡等信號通路，為臨床NASH的診斷和治療提供了新思路。

關(guān)鍵詞：

非酒精性脂肪肝炎； 脂毒性； 炎癥； 細(xì)胞凋亡

基金項(xiàng)目：

國家自然科學(xué)基金（82104655）

Mechanism of action of lipotoxicity in nonalcoholic steatohepatitis

ZHI Guoguo， MU Jie， SHAO Bingjie， WANG Dong. （School of Basic Medical Sciences， Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 611137， China）

Corresponding author：

WANG Dong， wangdong@cdutcm.edu.cn （ORCID：0000-0002-6387-9169）

Abstract：

Nonalcoholic steatohepatitis （NASH） is an important part of the exacerbation of nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD）， and inflammation and liver damage are important pathological features of this stage. As one of the pathogenic mechanisms of NASH， lipotoxicity can regulate liver inflammation and hepatocyte apoptosis through multiple pathways. Therefore， this article elaborates on the specific regulatory mechanism of lipotoxicity on NASH from the two aspects of inflammation and hepatocyte apoptosis， which involves a variety of liver nonparenchymal cells and various signaling pathways such as JNK， NF-κB， and caspase-mediated cell apoptosis， so as to provide new ideas for the diagnosis and treatment of NASH in clinical practice.

Key words：

Nonalcoholic Steatohepatitis; Lipotoxicity; Inflammation; Apoptosis

Research funding：

National Natural Science Foundation of China （82104655）

非酒精性脂肪性肝炎 （NASH）是非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的進(jìn)行形式，其典型的病理特征在于肝臟的脂肪變性、炎癥、肝細(xì)胞損傷和不同程度的纖維化改變。流行病學(xué)調(diào)查顯示，截至2019年NASH影響了全球人口的3%～5%［1］，與心血管和肝臟相關(guān)病死率的上升密切相關(guān)［2］。盡管，NASH的研究已有30多年的歷史，但其發(fā)病機(jī)制目前仍未完全闡明。最新研究［3］表明，NASH是許多因素平行作用的結(jié)果，其中包括遺傳易感性、脂毒性、氧化應(yīng)激（oxidative stress，OS）、線粒體功能障礙、細(xì)胞因子和脂肪因子的改變，以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum， ER）應(yīng)激等方面。脂毒性是指毒性脂質(zhì)在體內(nèi)的超負(fù)荷堆積而引起細(xì)胞應(yīng)激并誘導(dǎo)特異性信號傳遞，從而觸發(fā)炎癥和細(xì)胞死亡的一系列生物學(xué)過程。越來越多研究表明，脂毒性是促進(jìn)NAFLD進(jìn)展為NASH的重要機(jī)制。因此，本研究將重點(diǎn)闡述脂毒性對NASH的影響，探究其對炎癥和肝細(xì)胞凋亡的具體作用機(jī)制，為臨床NASH防治提供新思路。

1 脂毒性定義

脂毒性是Unger于20多年前創(chuàng)造的一個(gè)術(shù)語，用于描述過量游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）對胰腺β細(xì)胞存活的毒性作用。雖然該術(shù)語從未被正式定義，但已廣泛用于描述由FFA及其代謝物所引起的細(xì)胞損傷和死亡的生物過程中［4］。肝臟作為脂質(zhì)合成、代謝和儲存的主要器官，在調(diào)節(jié)能量代謝方面具有重要作用［5］。研究［6］表明，在NASH的發(fā)病機(jī)制中，肝臟中占比最多的甘油三酯是一種安全的儲存脂質(zhì)，幾乎沒有毒性潛力。而相對少量的脂類物質(zhì)，如游離膽固醇（free cholesterol， FC）［7］和FFA及其衍生物神經(jīng)酰胺［8］等，可能對NASH的發(fā)展產(chǎn)生不成比例的巨大負(fù)面影響，是動脈粥樣硬化和NAFLD等代謝相關(guān)疾病的主要危險(xiǎn)因素［9］。這些物質(zhì)不僅可以作用于一種或多種肝臟非實(shí)質(zhì)細(xì)胞（non-parenchymal cell，NPC），導(dǎo)致其活化，包括Kupffer細(xì)胞，肝星狀細(xì)胞（HSC）和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞 （liver sinusoidal endothelial cell， LSEC）等［7］。同時(shí)，還會影響多個(gè)細(xì)胞器的正常生理功能，如線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等，誘導(dǎo)細(xì)胞損害或死亡［8］。

1.1 游離膽固醇 膽固醇作為體內(nèi)最豐富的固醇類化合物，不僅是構(gòu)成細(xì)胞生物膜的主要組分之一，還是各種類固醇激素、膽汁酸和維生素D的前體。因此，膽固醇穩(wěn)態(tài)對于維持機(jī)體正常的生理機(jī)能至關(guān)重要。有研究［10］表明，飲食、遺傳和繼發(fā)于胰島素抵抗的高胰島素血癥會引起機(jī)體膽固醇信號異常，導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)FC的異常積累。同時(shí)，肝細(xì)胞中略微增加的FC都會對多個(gè)細(xì)胞器和細(xì)胞過程產(chǎn)生高毒性。同樣，在NASH的背景下，由超負(fù)荷的FC介導(dǎo)的脂毒性與肝損傷、炎癥和纖維化的病理變化密切相關(guān)［11］。

1.2 游離脂肪酸 脂肪酸作為體內(nèi)參與許多生物過程的必需脂質(zhì)，不僅是機(jī)體的能量來源，還參與了生物膜的合成和能量儲備。其中，脂肪酸攝取和代謝之間的不平衡是肝臟脂質(zhì)堆積的主要原因之一。研究［12］表明，脂肪酸作用的分子機(jī)制因化學(xué)分類而異，如飽和脂肪酸或不飽和脂肪酸。大多數(shù)脂質(zhì)的毒性作用是由飽和脂肪酸（如棕櫚酸，也稱為棕櫚酸酯）提供的，而不飽和脂肪酸可一定程度上緩解細(xì)胞的毒性作用。其中FFA是被懷疑具有脂毒性的最常見成分之一。在NASH的進(jìn)展過程中，脂肪組織中的胰島素抵抗會導(dǎo)致脂肪分解增加，大量FFA釋放入血。當(dāng)循環(huán)中FFA的攝取量超過細(xì)胞在線粒體中氧化它們的能力時(shí)，其可通過多種機(jī)制誘導(dǎo)肝臟炎癥和細(xì)胞死亡，例如ER應(yīng)激、線粒體功能的修飾和OS等［4，13］。

1.3 神經(jīng)酰胺 神經(jīng)酰胺作為鞘脂家族的成員，參與了細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層的形成過程。據(jù)報(bào)道［14］，NASH的小鼠模型和患者血液中的神經(jīng)酰胺水平均顯著升高。神經(jīng)酰胺結(jié)合了細(xì)胞毒性和促炎作用，與機(jī)體內(nèi)胰島素抵抗、OS、炎癥和細(xì)胞死亡等生物過程密切有關(guān)。作為FFA的衍生物，肝臟中神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生由細(xì)胞因子（如IL-1和IL-6）介導(dǎo)，而神經(jīng)酰胺又可以通過與TNF-α的相互作用誘發(fā)機(jī)體炎癥［4］。此外，實(shí)驗(yàn)研究［15］表明，通過干擾神經(jīng)酰胺的合成可以有效改善嚙齒類動物肝臟的脂肪變性、炎癥和肝細(xì)胞死亡。

2 脂毒性和炎癥

研究［16］表明，肝臟的炎癥反應(yīng)不僅是推動NAFLD過渡到NASH的關(guān)鍵因素，還與促進(jìn)肝纖維化和肝硬化的疾病進(jìn)展密切相關(guān)。炎癥的觸發(fā)因素可能源于肝臟外部（例如脂肪組織或腸道）和/或內(nèi)部（例如脂肪毒性、線粒體功能障礙和ER應(yīng)激等），兩者對于NASH的疾病進(jìn)展均具有促進(jìn)作用［17］。其中，脂肪變性是肝細(xì)胞損傷和炎癥的開始［17］。脂毒性期間受損的肝細(xì)胞能夠釋放大量促炎因子、趨化因子、細(xì)胞外囊泡和其他細(xì)胞內(nèi)分子。而這些分子可以激活肝臟NPC，包括KC、HSC和LSEC以及其他免疫細(xì)胞群的募集［16］，觸發(fā)炎癥相關(guān)通路的活化。

2.1 Kupffer細(xì)胞 Kupffer細(xì)胞作為肝臟的常駐細(xì)胞，占肝臟NPC的20%～25%，是肝臟促炎因子的主要來源。脂質(zhì)（例如FFA和FC）通過與Kupffer細(xì)胞內(nèi)部或外部的受體［例如Toll 樣受體4 （TLR4）和肝X受體α （recombinant liver X receptor alpha，LXRα）］的相互作用來調(diào)節(jié)炎癥和胰島素抵抗［18］。TLR在Kupffer細(xì)胞上結(jié)合細(xì)胞外FFA可以激活JNK和NF-κB途徑。黏附分子和單核細(xì)胞趨化蛋白-1 （monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）通過活化的NF-κB上調(diào)，從而提升活化蛋白-1 （activated protein-1，AP-1）和促炎細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄［19］。此外，Kupffer細(xì)胞中過量的FFA會損害β氧化和線粒體的其他功能，導(dǎo)致線粒體的脂毒性，從而觸發(fā)NF-κB/JNK途徑、細(xì)胞因子和趨化因子的激活［18］，加劇肝臟炎癥反應(yīng)。

2.2 HSC HSC也稱脂質(zhì)細(xì)胞或脂肪儲存細(xì)胞，是居住在Disse空間的NPC，約占肝臟總細(xì)胞的8%。生理狀態(tài)下，HSC呈現(xiàn)靜止?fàn)顟B(tài)，是機(jī)體儲備視黃醇的主要場所。研究［20］表明，視黃醇代謝與脂代謝密不可分。脂代謝異常可以通過細(xì)胞因子的作用刺激HSC的活化和增殖，特別是TGF-β1、TNF和脂質(zhì)過氧化物等。HSC的活化會導(dǎo)致視黃醇以衍生物棕櫚醇或硬脂醇的形式進(jìn)入循環(huán)，造成機(jī)體有毒脂質(zhì)的不斷積累。并且HSC的活化，不僅能夠促進(jìn)纖維化反應(yīng)，而且還能夠誘導(dǎo)炎癥信號通路（如NF-κB和AP-1）的激活和促炎細(xì)胞因子（例如CCL5和CCL20）的釋放，通過細(xì)胞毒性損傷來加劇炎癥反應(yīng)［21］。

2.3 LSEC LSEC是高度特化的內(nèi)皮細(xì)胞，位于內(nèi)臟脂肪組織和腸道血液與HSC和肝細(xì)胞之間的界面上。LSEC在人體內(nèi)具有獨(dú)特的表型，不僅缺乏基底膜，且具無隔膜貫穿窗孔，這些窗孔為肝細(xì)胞和血液之間的大分子（包括脂質(zhì)和脂蛋白）交換建立通道。在生理?xiàng)l件下，LSEC是血液和肝實(shí)質(zhì)之間雙向脂質(zhì)交換的主要調(diào)節(jié)因子，但在肝脂肪變性期間LSEC經(jīng)歷了形態(tài)和功能變化［22］。體外研究表明，暴露在FFA的LSEC能過激活NF-κB和TLR信號通路，刺激促炎因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致肝臟炎癥反應(yīng)［23］。并且脂肪因子（包括TNF-α和IL-6）在門靜脈中的循環(huán)濃度增加，也有助于LSEC炎癥表型的獲得［24］。

3 脂毒性和肝細(xì)胞凋亡

肝細(xì)胞死亡作為肝損傷最常見的表現(xiàn)形式之一，不僅是NASH進(jìn)展的重要驅(qū)動因素，也是脂肪毒性的終點(diǎn)結(jié)果［25］。其中，細(xì)胞凋亡和壞死是最廣泛認(rèn)可的肝細(xì)胞死亡形式。眾所周知，脂代謝異常是NASH疾病進(jìn)展的基礎(chǔ)。由脂毒性介導(dǎo)的細(xì)胞死亡被稱為脂毒性凋亡，涉及內(nèi)源性和外源性兩種途徑。其中，內(nèi)在凋亡途徑的激活與亞細(xì)胞功能障礙（ER應(yīng)激，線粒體功能障礙和JNK激活等）密切相關(guān)，同樣該途徑也是Caspase介導(dǎo)的凋亡途徑啟動的重要原因。另一方面，外源性途徑主要涉及幾種外源性凋亡受體［死亡受體（death receptors，DR）、Fas受體和TNF相關(guān)的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)配體（TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）受體］激活。其中，脂肪變性的肝細(xì)胞對TRAIL受體或Fas介導(dǎo)的細(xì)胞死亡的敏感性增加［26］。

3.1 內(nèi)源性凋亡途徑

3.1.1 ER應(yīng)激 ER作為脂質(zhì)合成和蛋白質(zhì)折疊、成熟的主要部位，是NAFLD從脂肪變性進(jìn)展為NASH的重要參與者［25］。ER作用于體內(nèi)許多重要的細(xì)胞過程，包括蛋白質(zhì)的合成、成熟、折疊和運(yùn)輸，脂質(zhì)合成以及鈣穩(wěn)態(tài)的包裝和調(diào)節(jié)等。這些生理過程的改變，例如由于脂質(zhì)超負(fù)荷，對ER造成“壓力”，會導(dǎo)致最初信號通路的激活，統(tǒng)稱為“未折疊的蛋白質(zhì)反應(yīng)（unfolded protein response， UPR）”。研究［27-28］表明，脂毒性是NASH背景下ER應(yīng)激的重要驅(qū)動因素。UPR的長期激活將觸發(fā)導(dǎo)致細(xì)胞死亡的凋亡途徑。并且，ER膜的脂質(zhì)飽和度可以獨(dú)立于未折疊的蛋白質(zhì)激活UPR，支持脂質(zhì)在ER應(yīng)激反應(yīng)中的直接作用［29］。

ER應(yīng)激的三種主要下游介質(zhì)是肌醇需求酶1（inositol-requiring enzyme 1， IRE1）/X盒結(jié)合蛋白1（X-box binding protein 1， XBP1）、蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（protein kinase-like ER kinase， PERK）/真核起始因子2α（eukaryotic initiation factor 2α， eIF2α）和轉(zhuǎn)錄激活因子6 （activating transcription factor 6， ATF6），它們能夠調(diào)節(jié)促凋亡基因的表達(dá)［4］。其中，IRE1可以通過募集TNF受體相關(guān)因子2和激活JNK介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。PERK介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡涉及下游基因轉(zhuǎn)錄因子CAAT/增強(qiáng)子結(jié)合同源蛋白（enhancer-binding homologous protein，CHOP）的激活，而活化的ATF6能夠促進(jìn)XBP1和CHOP的表達(dá)［29］。此外，CHOP又可通過凋亡相關(guān)基因p53上調(diào)凋亡調(diào)節(jié)因子，作用于線粒體，激活細(xì)胞死亡的線粒體途徑，導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡。綜上所述，ER應(yīng)激可通過CHOP激活或JNK信號傳導(dǎo)誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡［30］。

3.1.2 線粒體功能障礙 線粒體作為脂毒性的重要靶標(biāo)，具有串聯(lián)起內(nèi)外兩種凋亡途徑的重要作用。研究［31］表明，線粒體功能受損是脂毒性推動NASH疾病進(jìn)展的重要原因，主要體現(xiàn)在肝臟中脂質(zhì)過氧化的增加和活性脂醛的產(chǎn)生。從廣義上講，脂質(zhì)過氧化的后果是雙重的：產(chǎn)生下游反應(yīng)分子，如α，β多不飽和脂醛，以及隨之而來的生物膜組織和結(jié)構(gòu)的變化。根據(jù)脂質(zhì)的不同，α，β不飽和脂醛過氧化通常會產(chǎn)生含醛的二次氧化產(chǎn)物，例如4-羥基壬烯醛（4-hydroxynonenal，4-HNE）、丙二醛和丙烯醛等［31］。其中，4-HNE是代謝性疾病中最常見的脂質(zhì)過氧化物，能夠調(diào)節(jié)幾種對應(yīng)激敏感的轉(zhuǎn)錄因子如AP-1、NF-κB和過氧化物酶體增殖物激活受體，或絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK），細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑和caspase等信號通路來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［32］。另一方面，多不飽和脂肪酸氧化會造成膜流動性和通透性的變化導(dǎo)致線粒體膜損傷。其中，線粒體內(nèi)膜的心磷脂的氧化是啟動線粒體凋亡的必要步驟。研究［31］表明，氧化后的心磷脂與細(xì)胞色素C的結(jié)合力降低，導(dǎo)致線粒體中的細(xì)胞色素C被釋放到細(xì)胞質(zhì)中，在胞質(zhì)中與凋亡酶激活因子1結(jié)合形成寡聚體，通過其氨基端和 procaspase-9的功能前區(qū)相互作用，激活caspase-3，啟動caspases介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

3.1.3 JUN激活 JNK是屬于MAPK家族的絲氨酸/蘇氨酸激酶。JNK信號通路的激活被認(rèn)為是嚙齒動物和人類脂肪性肝炎中FFA誘導(dǎo)的肝細(xì)胞脂質(zhì)凋亡的重要中樞介質(zhì)。JNK共有三種亞型：JNK1、JNK2和JNK3。雖然肝細(xì)胞表達(dá)JNK1和JNK2，但飽和FFA誘導(dǎo)的NASH脂質(zhì)凋亡似乎更依賴于JNK1亞型的表達(dá)。JNK上游在脂肪凋亡中的信號傳導(dǎo)涉及混合性譜系激酶3和糖原合成酶激酶-3等靶點(diǎn)。這些靶點(diǎn)的激活受許多因素的調(diào)節(jié)，其中包括TNF-α和FFA［33］等。研究［34］表明，JNK在激活凋亡信號傳導(dǎo)方面遵循兩種不同的途徑。在直接途徑中，一方面，JNK通過在直接抑制抗凋亡蛋白Bcl2活化，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡；另一方面，激活后的JNK通過調(diào)節(jié)促凋亡蛋白Bid和Bax易位到線粒體并從內(nèi)膜空間釋放細(xì)胞色素c，啟動由caspase-8依賴性的凋亡途徑。在間接途徑中，JNK易位到細(xì)胞核，磷酸化并反式激活氨基端激酶（c-Jun）。c-Jun的磷酸化導(dǎo)致AP-1的形成，上調(diào)了促凋亡基因如TNF-α、Fas-L和Bak的表達(dá)。盡管方式不同，但直接和間接途徑都將JNK作為中樞調(diào)節(jié)劑。

3.2 外源性凋亡受體激活 肝細(xì)胞脂質(zhì)凋亡通常由質(zhì)膜上的DR觸發(fā)。DR主要包括FAS、TNF受體1（TNFR1）、TRAIL受體1和2（也稱為DR4和DR5）。DR5在FFA誘導(dǎo)的肝細(xì)胞死亡中起主要作用［35］。在FFA刺激后，DR5在質(zhì)膜上自我集聚并激活caspase-8，進(jìn)而激活caspase-3和7的活化［36］，啟動細(xì)胞凋亡。同時(shí)，這一過程中caspase-8活化導(dǎo)致Bid切割為截短的產(chǎn)物（t）-Bid，從而將細(xì)胞外死亡信號與線粒體功能障礙聯(lián)系起來。此外，F(xiàn)FA刺激的DR5上調(diào)作用于外源性細(xì)胞死亡，還有助于釋放負(fù)責(zé)細(xì)胞間通訊的細(xì)胞外囊泡。而這些囊泡被認(rèn)為是NASH發(fā)病機(jī)制的潛在因素［37］。

TNF-α作為一種多效性細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞死亡等多種生物效應(yīng)。研究［38］表明，TNF-α介導(dǎo)的脂毒性肝損傷主要通過TNFR1信號傳導(dǎo)造成。TNF-α與TNFR1的結(jié)合導(dǎo)致了細(xì)胞質(zhì)接頭蛋白和TNF受體相關(guān)因子2或受體相互作用蛋白1蛋白質(zhì)復(fù)合物的形成，隨后激活MAPK和NF-κB信號途徑，誘導(dǎo)肝臟炎癥反應(yīng)。此外，TNF-α/TNFR1復(fù)合物還可以與接頭蛋白FAS相關(guān)死亡域蛋白相互作用，從而導(dǎo)致caspase-8的募集和激活。而活化的caspase-8激活下游效應(yīng)靶點(diǎn)，啟動凋亡信號的傳導(dǎo)，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡［26］。

4 小結(jié)和展望

綜上所述，在NASH的多因素發(fā)病機(jī)制研究中，脂毒性在誘導(dǎo)肝臟炎癥和肝細(xì)胞凋亡方面均具有關(guān)鍵作用。它可以通過有毒脂質(zhì)的異常堆積激活肝臟NPC，促進(jìn)炎癥因子（TNF-α、IL-6和TGF-β1）的釋放和炎癥通路（NF-κB和JNK）的激活，從而導(dǎo)致肝臟炎癥。此外，脂毒性還通過內(nèi)源性（ER應(yīng)激、線粒體功能障礙和JNK）和外源性（DR5和TNFR1）兩個(gè)途徑激活caspase介導(dǎo)的凋亡信號傳導(dǎo)，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。此次研究詳細(xì)的闡述了脂毒性對NASH疾病中炎癥和肝細(xì)胞凋亡的具體作用機(jī)制，不僅為進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)室研究提供了理論基礎(chǔ)，還為NASH的臨床診斷和治療提供了新思路。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：郅果果負(fù)責(zé)撰寫論文；穆杰、邵冰杰負(fù)責(zé)查閱，歸納文獻(xiàn)；王東負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫，修改論文。

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收稿日期：

2022-10-22；錄用日期：2022-11-29

本文編輯：王瑩

引證本文：

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