三氧化二砷聯(lián)合沙利度胺加地塞米松治療難治性、復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤19例療效分析

傅愛林，沈文香，羅青松

（江蘇昆山市第一人民醫(yī)院血液腫瘤科，江蘇 昆山 215300）

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種好發(fā)于老年人的單克隆漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，隨著我國人口老齡化，發(fā)病率有逐年增高趨勢[1]。目前其主要的治療方法為聯(lián)合化療，雖療效有明顯提高，但MM復(fù)發(fā)和耐藥仍是本病患者死亡根本原因。我們采用三氧化二砷（ATO）聯(lián)合沙利度胺（Thal）加地塞米松(DXM)組成的ATD方案治療難治性、復(fù)發(fā)性MM19例臨床結(jié)果進(jìn)行總結(jié)和分析，以探討其有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我科2006年4月至2010年4月收治的MM患者19例，診斷參照全國血液學(xué)會(huì)擬定的標(biāo)準(zhǔn)[2]，19例中男性12例，女性7例，年齡58～78歲，中位年齡65歲，M蛋白IgG型10例，IgA型6例，IgM型1例，輕鏈型2例，2例患者存在髓外骨髓瘤。臨床分期按Durie-Salmon分期標(biāo)準(zhǔn)[3]進(jìn)行分期，Ⅱa期2例，Ⅱb期4例，Ⅲa期7例，Ⅲb期6例。所選病例為初治方案（MP、M2、VAD）化療2療程包括初治無效和初治有效而復(fù)發(fā)后再治無效的病例[4]。

1.2 治療方法

ATD方案：ATO 10 mg/d，VitC 3.0 g/d靜脈滴注，10～14 d為一療程；Thal口服起始劑量為100 mg/d，睡前頓服，根據(jù)患者耐受情況加量到200 mg/d止；DXM40 mg靜脈注射或口服d1～d4、d9～d12、d17～d20，伴有明顯皮質(zhì)激素不良反應(yīng)，如出現(xiàn)頑固性高血壓及糖尿病或有嚴(yán)重感染時(shí)激素即刻停止使用，每4周為1療程，連用2個(gè)療程后評(píng)價(jià)療效。治療期間常規(guī)予以雙膦酸鹽、胃黏膜保護(hù)劑、軟化大便等輔助處理，對(duì)合并糖尿病者、有血管梗塞病史者及IgM型患者加用抗凝藥防止血栓形成。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

治療前后包括血常規(guī)、骨髓漿細(xì)胞比例（必要時(shí)骨髓活檢或髓外骨髓瘤活檢）、肝腎功能、血清及尿液單克隆免疫球蛋白檢測、β2-微球蛋白及C反應(yīng)蛋白。通過影像學(xué)檢查（X線片、MRI）評(píng)價(jià)溶骨性病變，同時(shí)治療過程中定期查、心電圖、心肌酶譜及神經(jīng)系統(tǒng)檢查。

1.4 療效評(píng)價(jià)

根據(jù)全國血液學(xué)會(huì)擬定的標(biāo)準(zhǔn)[2]，評(píng)價(jià)療效為；部分緩解、進(jìn)步、無效，總有效為部分緩解和進(jìn)步之和。

1.5 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

根據(jù)美國國立癌癥研究院不良事件通用命名標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定不良反應(yīng)。

1.6 隨訪及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

隨訪時(shí)間從ATD方案結(jié)束到再次復(fù)發(fā)或判定無效時(shí)止。無1例失訪。數(shù)據(jù)采用SPSS 10.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，生存率的計(jì)算采用Kaplan-Meier法。

2 結(jié)果

2.1 近期總體療效及無進(jìn)展生存率

在接受治療的難治、復(fù)發(fā)病例中，部分緩解（PR）7例（36.8%），進(jìn)步10例（52.6%），無效2例（10.5%），總有效率（ORR）89.5%。全部患者臨床狀況均有不同程度的改善，M蛋白下降50%以上8例，骨髓瘤細(xì)胞下降80%以上12例，血紅蛋白上升20 g/L 13例，血尿素氮降至正常6例，日常生活自理能力改善2級(jí)以上17例。

隨訪時(shí)間（1.3～13.8）個(gè)月，中位隨訪時(shí)間7.6個(gè)月。6個(gè)月無進(jìn)展生存率（progress free survival rate，PFSR）和12個(gè)月 PFSR分別為84.2%和73.6%。其中3例獲得部分緩解患者和2例獲得進(jìn)步患者再次進(jìn)展時(shí)，再次給予ATD方案治療仍然有1例獲得部分緩解，另4例獲得進(jìn)步。

2.2 毒副反應(yīng)

19例患者共計(jì)98個(gè)周期中，最常見的不良反應(yīng)為乏力、頭昏、水腫及消化道反應(yīng)：惡心、腹脹、便秘、食欲下降；3例患者出現(xiàn)四肢末梢麻木，其中1例伴有短暫性顫抖；1例患者在治療第12天出現(xiàn)全身散在性皮疹，抗過敏治療后逐步好轉(zhuǎn)消失。有1例合并高血壓的患者在治療中的第三個(gè)周期第15天出現(xiàn)Q-T延長，經(jīng)改善心肌細(xì)胞營養(yǎng)和代謝后好轉(zhuǎn)；8例患者中出現(xiàn)1-2級(jí)中性粒細(xì)胞減少，2例患者出現(xiàn)3級(jí)中性粒細(xì)胞減少，經(jīng)處理無1例患者因嚴(yán)重骨髓抑制并發(fā)感染而中斷治療。1例有腦梗塞病史的IgM型患者出現(xiàn)陳舊性梗塞病灶擴(kuò)大，患者出現(xiàn)昏迷后放棄治療出院?？崭够虿秃笱巧?例，經(jīng)降糖處理后血糖穩(wěn)定。

3 討論

MM是一種常見于老年的惡性疾病，但老年患者常合并基礎(chǔ)疾病等因素，即使有強(qiáng)有力的支持，往往不能耐受大劑量化療藥物，必然面臨復(fù)發(fā)和難治的問題。在人們尋找更新更安全的治療措施過程中，Thal和ATO治療MM應(yīng)運(yùn)而生。國內(nèi)外諸多體外實(shí)驗(yàn)和早期的臨床研究結(jié)果顯示兩者抗瘤細(xì)胞的有效性及各自的不同作用機(jī)制和毒副作用，兩者可聯(lián)合治療MM[5-8]。

Thal治療MM的確切作用機(jī)制尚未完全明了，但已廣泛用以初治或復(fù)發(fā)、難治MM患者的治療。Rajkumar等報(bào)道使用Thal聯(lián)合DXM組成的TD方案作為初診MM的治療方案，總有效率達(dá)63%[9]。Thal在MM復(fù)發(fā)治療中有優(yōu)異的表現(xiàn)，使得Thal單藥或與DXM聯(lián)合被廣泛用以MM復(fù)發(fā)的治療，顯示在至少30%的復(fù)發(fā)/難治MM病人中獲得反應(yīng)，聯(lián)合DXM在復(fù)發(fā)、難治患者中達(dá)到60%的反應(yīng)率[10]。

ATO通過活化p21、caspase-9引起骨髓瘤細(xì)胞凋亡，減少M(fèi)M細(xì)胞與骨髓基質(zhì)細(xì)胞的粘附，抑制粘附介導(dǎo)的Ⅱ-6與VEGF的分泌[11]。其單藥治療復(fù)發(fā)、難治性MM的總反應(yīng)率約為30%[12]。有研究證實(shí)ATO與維生素C或DXM聯(lián)合應(yīng)用能顯著提高治療有效率。NCI一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，與維生素C、DXM聯(lián)用，治療17例難治MM，總有效率41%[13]，因此有人認(rèn)為可作為如Thal或硼替佐米的輔助用藥。

我們采用ATD方案治療難治性、復(fù)發(fā)性MM患者作了一些探索。Thal治療MM最佳劑量尚未統(tǒng)一，小劑量可取得與大劑量相近的效果[10]，且毒副反應(yīng)明顯減少，提高了患者的依從性，我們選擇100～200 mg/d，維生素C對(duì)ATO的低毒增效作用，治療上加用維生素C，結(jié)果取得了89.5%（17/19）的ORR，其中PR率36.8%（7/19），同時(shí)觀察到5例患者獲得反應(yīng)后復(fù)發(fā)再次使用ATD方案再次獲得反應(yīng)。治療中常見的副作用有乏力、頭昏、水腫、惡心、腹脹、便秘、食欲下降，3例周圍神經(jīng)毒性、1例Q-T延長、8例中除2例出現(xiàn)3級(jí)中性粒細(xì)胞減少，余6例為1-2級(jí)中性粒細(xì)胞減少，僅1例有易栓癥高危風(fēng)險(xiǎn)患者出現(xiàn)嚴(yán)重的腦血管栓塞，總之絕大部分患者毒副反應(yīng)可控制及逆轉(zhuǎn)。

綜合上述，ATD方案是治療難治性、復(fù)發(fā)性MM有效、安全的方案，有待于擴(kuò)大樣本量、延長隨訪期、優(yōu)化統(tǒng)計(jì)學(xué)方法觀察其遠(yuǎn)期療效及副作用并加以完善。

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