脂質(zhì)過氧化作用與妊娠期糖尿病

楊 瓊，謝玉妍

（1.東莞衛(wèi)生學校，廣東 東莞 511700；2.中山大學珠海第五附屬醫(yī)院病理科，廣東 珠海 519000）

脂質(zhì)過氧化作用與妊娠期糖尿病

楊 瓊1，謝玉妍2

（1.東莞衛(wèi)生學校，廣東 東莞 511700；2.中山大學珠海第五附屬醫(yī)院病理科，廣東 珠海 519000）

妊娠期糖尿病的發(fā)生與脂質(zhì)過氧化增強及抗氧化系統(tǒng)活性減弱有關。正常妊娠期婦女及妊娠期糖尿病孕婦體內(nèi)脂質(zhì)過氧化的情況有所不同，8-iso-PGF2α是脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，可作為脂質(zhì)過氧化的可靠指標，現(xiàn)對脂質(zhì)過氧化作用與妊娠期糖尿病發(fā)病機制的相關性作一綜述。

脂質(zhì)過氧化；妊娠期糖尿病；8-iso-PGF2α

脂質(zhì)過氧化（LPO）作用是機體通過酶系統(tǒng)和非酶系統(tǒng)反應產(chǎn)生的氧自由基（OFR）攻擊生物膜磷脂中的多不飽和脂肪酸（PUFA）而引發(fā)的，并由此可形成脂質(zhì)過氧化物[1]。在有氧的條件下脂質(zhì)過氧化物是不穩(wěn)定的，能分解生成一系列的復雜產(chǎn)物，包括形成新的OFR[1]。OFR不但通過生物膜中PUFA的過氧化引起細胞損傷，而且還能通過脂質(zhì)過氧化物的分解產(chǎn)物引起細胞損傷。在正常生理情況下，脂質(zhì)過氧化物的含量是極低的。在病理情況下，外源性物質(zhì)如藥物與毒物可間接引發(fā)脂質(zhì)過氧化，內(nèi)源性物質(zhì)如OFR產(chǎn)生增多與體內(nèi)清除OFR或抗脂質(zhì)過氧化的能力下降，可使脂質(zhì)過氧化發(fā)生或加強。過強的脂質(zhì)過氧化反應是引起眾多高危妊娠現(xiàn)象發(fā)生、發(fā)展的重要因素之一，威脅母嬰健康。研究表明妊娠期糖尿?。℅DM）等高危妊娠的發(fā)生與脂質(zhì)過氧化增強及抗氧化系統(tǒng)活性減弱（氧化與抗氧化作用失衡）有關[2～5]。因此探討脂質(zhì)過氧化在上述疾病的發(fā)病機制中可能發(fā)揮的作用，具有重要的意義。

1 妊娠期婦女體內(nèi)脂質(zhì)過氧化的情況

1.1 正常妊娠婦女體內(nèi)脂質(zhì)過氧化的情況

近年研究認為自由基代謝、脂質(zhì)過氧化作用與生理妊娠有關，妊娠婦女體內(nèi)的脂質(zhì)過氧化作用較非妊娠婦女增強[6]。Kaya等[7]研究發(fā)現(xiàn)妊娠期婦女體內(nèi)的脂質(zhì)過氧化作用隨著妊娠的進展而加強。肖小敏等[8]研究發(fā)現(xiàn)正常孕兔血漿8-異前列腺素F2α（8-iso-PGF2α）含量在妊娠晚期有隨孕期的發(fā)展而增高的趨勢，提示在妊娠晚期孕兔體內(nèi)脂質(zhì)過氧化作用水平可能隨妊娠進展而增強。但Suparna等[9]研究發(fā)現(xiàn)胎盤的刷狀絨毛膜緣（Brush Border Membrane，BBM）的脂質(zhì)過氧化物，如丙二醛和共扼二烯隨妊娠進展而進行性減少，推測妊娠期婦女體內(nèi)的脂質(zhì)過氧化作用隨著妊娠進展而減弱，與Meister等[10～12]的觀點相似。因此，正常妊娠婦女孕期體內(nèi)的脂質(zhì)過氧化作用隨妊娠進展如何變化目前仍存在爭議。

1.2 妊娠期糖尿病孕婦體內(nèi)脂質(zhì)過氧化的情況

糖尿病與糖代謝異常有關，主要是胰島素絕對不足或相對不足（胰島素抵抗，IR）造成高血糖癥，而氧化應激在糖尿病的發(fā)病機制中發(fā)揮了重要作用[13]。有實驗證明糖尿病人血漿中含有高水平的硫巴比妥酸反應物質(zhì)和脂質(zhì)氫過氧化物，2者均為脂質(zhì)過氧化的經(jīng)典標志物[14～15]，提示高血糖與氧化應激之間存在一定關系。目前對糖尿病氧化應激比較公認的機制包括：（1）糖基化作用形成進展性糖基化終產(chǎn)物（Advanced Glycosylation End-products，AGEs）。糖基化作用是指還原糖與蛋白質(zhì)氨基酸殘基的游離氨基作用生成Amadori產(chǎn)物[16]。AGEs可通過與細胞表面特異性受體（糖基化終末產(chǎn)物受體）相互作用誘導細胞發(fā)生脂質(zhì)過氧化，但這種作用可被維生素E削弱[17]。此外，AGEs可促進血小板的激活[18]，誘導單核細胞組織因子的表達[19]，導致血管病變。有學者通過氣相層析/質(zhì)譜測量，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者體內(nèi)的AGEs含量明顯高于對照組[20]。（2）葡萄糖的自氧化作用：葡萄糖的自氧化作用是游離葡萄糖受過渡金屬（Cu2+或Fe2+）催化而氧化的過程[16]。具有α-羥基醛結(jié)構(gòu)的單糖，如葡萄糖，易受烯二醇重排作用影響而形成烯二醇自由基負離子[21]。自由基負離子能夠在一定條件下減少分子氧而形成超氧陰離子（），從而導致脂質(zhì)過氧化[22]或血小板激活[23]。（3）多元醇途徑激活：高血糖可引起醛糖還原酶和山梨醇脫氫酶活性增強，一方面導致細胞內(nèi)山梨醇和果糖濃度增高，引起細胞水腫和損傷，另一方面使NADPH/NADP的比值下降，促進的產(chǎn)生。另外NAD/NADH氧化酶活性增強也是正常和受損血管中形成的主要原因之一[24]。Lund等[25]通過NADH氧化酶刺激正常和糖尿病家兔血管，并測量血管中的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病家兔頸總動脈中與NADH有關的脂質(zhì)過氧化物含量是正常家兔的2倍以上。GDM是妊娠后才發(fā)生或首次發(fā)現(xiàn)的糖尿病，多數(shù)患者于產(chǎn)后恢復正常糖代謝，但將來她們患糖尿病的機會增加。GDM的臨床經(jīng)過復雜，對母嬰的影響及影響程度主要取決于糖尿病病情及血糖控制水平。病情較重或血糖控制不良者，對母嬰危害極大。GDM對孕婦的影響包括妊娠期高血壓疾病、早產(chǎn)、羊水過多、感染等，對胎兒及新生兒的影響包括巨大兒、肺成熟延遲、增加胎兒畸形和流產(chǎn)的幾率及死胎率、死產(chǎn)率等。研究發(fā)現(xiàn)，氧化應激與GDM的發(fā)生、發(fā)展有關系，GDM孕婦的血清脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物水平較正常孕婦是升高的[3]。因此孕婦患GDM時，脂質(zhì)過氧化作用的異常增強、脂質(zhì)過氧化物生成的增多可能導致母嬰患病率及死亡率升高。

2 8-iso-PGF2α與脂質(zhì)過氧化作用

8-iso-PGF2α是目前國內(nèi)外研究脂質(zhì)過氧化的熱點之一，是目前人們認識最多的異構(gòu)前列腺素（iso-PGs），其結(jié)構(gòu)與前列腺素結(jié)構(gòu)類似，前身也是花生四烯酸。Morrow等[26]實驗證明，花生四烯酸在OFR催化下形成內(nèi)過氧化中間產(chǎn)物，并最終生成iso-PGs，體內(nèi)iso-PGs的生成不依賴于環(huán)加氧酶，是非酶催化形成的脂質(zhì)過氧化物。iso-PGs可直接在細胞膜磷脂中原位形成，然后再游離到血液循環(huán)中，因此在氧化應激中，細胞膜上酯化的iso-PGs可能是細胞膜流動性與完整性發(fā)生改變而引起細胞功能改變的一個主要原因[27]。8-iso-PGF2α是含量最多的iso-PGs，廣泛存在于血漿、尿液以及細胞膜磷脂中，以游離形式存在，也可酯化在磷脂或其他脂質(zhì)中。在天然低密度脂蛋白（LDL）中8-iso-PGF2α的水平很低，約為0.027～0.057 ng/mg，但在氧化修飾的LDL中，游離的與總的（游離型與酯化型）8-iso-PGF2α含量分別高達（1.8+0.1）ng/mg與（8.8+1.8）ng/mg。8-iso-PGF2α在血、尿等體液和各種組織中極其穩(wěn)定，其水平不受食物和藥物等因素的影響，實驗收集的樣本可以較長時間保存而不影響測定結(jié)果，可作為脂質(zhì)過氧化的可靠指標[28]。

細胞膜的脂質(zhì)過氧化及細胞膜上酯化的8-iso-PGF2α增多，不僅可導致細胞膜的完整性和流動性受到破壞而引起細胞受損或死亡[29]，同時8-iso-PGF2α本身也具有很強的生物學效應：（1）8-iso-PGF2α是一種強血管收縮劑，能選擇性地收縮腎血管，對肺血管也有收縮作用，既往認為花生四烯酸代謝物中白三烯D4對腎血管的作用最強，但8-iso-PGF2α的作用比白三烯D4強10倍以上[28]。（2）單核細胞中的8-iso-PGF2α可改變其細胞功能，如組織因子的表達[30]。（3）8-iso-PGF2α可促進氧化修飾的LDL被巨噬細胞吞噬，形成泡沫細胞。8-iso-PGF2α還可誘導血管平滑肌細胞DNA的合成，改變其功能，形成與動脈粥樣硬化斑塊相似的病變[31]。最近有報道，在對動脈粥樣硬化患者進行頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)后獲取的標本中，發(fā)現(xiàn)血管平滑肌細胞和單核/巨噬細胞中出現(xiàn)了8-iso-PGF2α的沉積[32]。（4）濃度在1 nmol/L至1μmol/L之間的8-iso-PGF2α可以引起血小板變形，使得鈣離子從細胞內(nèi)釋放增多，并激活細胞的磷酸酰肌醇代謝，產(chǎn)生二酯酰甘油與三磷酸肌醇[33～34]，這表明8-iso-PGF2α可能通過第二信使系統(tǒng)引起細胞的反應[35]。當膠原、二磷酸腺苷、花生四烯酸等物質(zhì)存在時，8-iso-PGF2α可以引起血小板不可逆性的聚集[33]。

8-iso-PGF2α發(fā)揮生物活性的機制尚不清楚，目前關于8-iso-PGF2α依賴其特異性受體而發(fā)揮其生物學作用的觀點仍然存在爭議[36]。脂質(zhì)過氧化增強時，8-iso-PGF2α可能通過其對平滑肌的收縮作用、改變單核細胞功能并促進炎癥介質(zhì)的釋放、激活血小板引起血小板聚集和促進LDL的氧化而在疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮一定作用。

3 展望

總之，脂質(zhì)過氧化與人類GDM的發(fā)生關系密切，在GDM的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。正常孕婦和GDM等高危妊娠孕婦體內(nèi)的脂質(zhì)過氧化作用隨妊娠進展如何變化以及孕婦體內(nèi)脂質(zhì)過氧化水平（8-iso-PGF2α）的變化與疾病預后是否相關，目前鮮見報道。8-iso-PGF2α可以準確地反映體內(nèi)脂質(zhì)過氧化作用強度，檢測孕婦尿液中的8-iso-PGF2α含量具有簡便、無創(chuàng)性和孕婦易于接受等優(yōu)點。因此，對正常孕婦和高危孕婦尿液中的8-iso-PGF2α含量進行測定，分析其變化趨勢，并對臨床資料進行統(tǒng)計分析，可能對探討脂質(zhì)過氧化作用在GDM等高危妊娠孕婦的發(fā)病機制中發(fā)揮的作用及與疾病的相關性上開辟新的途徑。

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