妊娠相關性暴發(fā)性1型糖尿病一例報告并文獻復習

章臻翊 羅說明 張紅 李霞 周智廣

暴發(fā)性1型糖尿病(Fulminant Type 1 Diabetes，F(xiàn)1D)是近年由日本學者Imagawa等首先提出的1型糖尿病新亞型[1]。該病胰島β細胞破壞、高血糖癥狀和酮癥酸中毒進展都十分迅速，病情危重，預后兇險，其臨床特征還不為國內大多數(shù)醫(yī)務工作者所熟悉，深入系統(tǒng)地研究該病具有重要的臨床意義。該病可發(fā)生于妊娠期間或剛分娩后，稱為妊娠相關性暴發(fā)性1型糖尿病，一旦發(fā)病若搶救不及時將危及到孕產(chǎn)婦的生命，且胎兒預后極差。我院近期收治了一例妊娠早期發(fā)生的F1D患者，鑒于國內少有妊娠早期合并F1D的報道，為引起廣大醫(yī)務工作者的重視，現(xiàn)將該病例臨床資料整理成文，并結合文獻復習予以報道。

1.臨床資料

患者，女，22歲，因“停經(jīng)1月余，腹痛、嘔吐8天，血糖升高2天”于2009年3月1日入院?；颊吣┐卧陆?jīng)2009年1月17日。2月23日始無明顯誘因出現(xiàn)腹痛，以臍周為主，伴嘔吐胃內容物數(shù)次，無咖啡色樣液體，非噴射性，未伴頭痛及腹瀉，至當?shù)蒯t(yī)院就診，查尿HCG陽性，尿糖及尿酮體陰性，腹部B超提示宮內早孕，診斷為“腹痛查因，妊娠反應”，予以輸液治療。2月26日出現(xiàn)多尿、多飲、乏力癥狀，2月27日因腹痛、嘔吐癥狀加重入住當?shù)乜h醫(yī)院，查血糖、血酮明顯升高（具體數(shù)值不詳），診斷為“糖尿病酮癥酸中毒”，予以補液降糖對癥支持治療后，腹痛、嘔吐癥狀緩解，但血糖、血酮仍高，3月1日始出現(xiàn)不規(guī)則陰道流血，遂轉入我院急診科，查血糖22.46mmol/L，血β-羥丁酸8.11mmol/L，血 常 規(guī) ：WBC 16.4×109/L，N 13.84×109/L，血 Na+130.2mmol/L，K+5.53mmol/L，Cl-114.2mmol/L，腎功能BUN 11.22 mmol/L，血氣 ：pH 7.24，PCO215mmHg，PO2127mmHg，BE -20mmol/L，予以補液降糖等對癥支持治療，病情好轉，為進一步診治于3月2日轉入內分泌科。

患者既往體健。起病前無藥物過敏史及激素使用史。20歲結婚，育有一女，配偶及女兒均體健。家族中否認糖尿病史。體查：T 37.2℃,P 85次/分，R 20次/分，Bp 115/70mmHg，身高148cm，體重38kg，體重指數(shù)17.3kg/m2，體型消瘦，呈嗜睡狀，急性重病容，呼吸無酮味，心肺聽診無異常，腹軟，稍有肌緊張，右上腹明顯壓痛，輕反跳痛，陰道少量流血，右踝關節(jié)以下輕度凹陷性水腫，病理征未引出。入院后查血常規(guī)：WBC 7.0×109/L；尿常規(guī):葡萄糖 14 mmol/L，尿酮 2.5mmol/L；心肌酶學：LDH 321u/L(正常值109.0～245.0)，CK 2337.7u/L(正 常 值 24.0～ 195.0)，CKMB 100.0u/L(正常值0.0～24.0)；腎功能：BUN 6.98 mmol/L，Cr 86.3μmol/L；β-羥丁酸2.64mmol/L，血淀粉酶627.9u/L（正常值1.0～100.0），尿淀粉酶1493.0u/L（正常值1.0～800.0）；腹部B超：膽囊增厚考慮急性炎癥可能性大，胰腺光點稍增粗；HbA1c 7.1%(HPLC法，3.9%～6.1%)；谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)、蛋白酪氨酸磷酸酶抗體(IA2A)、鋅轉運體8抗體(ZnT8A)均陰性；空腹C肽0.01pmol/L，餐后2小時C肽 0.01pmol/L。多次復查血、尿淀粉酶逐漸降至正常。入院后復查尿HCG陽性，婦產(chǎn)科會診考慮宮內早孕、先兆流產(chǎn)，因患者當時考慮放棄胎兒，且陰道流血量不多，暫未予特殊治療，患者于3月2日晚間用便盆解小便時突然出現(xiàn)陰道流血增多，其中夾雜少許肉樣組織及血塊，排出該組織后陰道流血減少，家屬未予重視，將該排出組織沖入下水道，于數(shù)日后病情穩(wěn)定時復查B超提示子宮內未見孕囊聲像，考慮患者已完全流產(chǎn)。入院后予以胰島素泵持續(xù)皮下注射胰島素治療7天，后改用“三短一長（賴脯胰島素+甘精胰島素）”方案治療，并晚餐時加用阿卡波糖50mg控制餐后血糖，出院時胰島素劑量分別為6U-4U-6U-4U，血糖波動于6.7～12.7mmol/L。2010年8月21日電話隨訪，患者目前仍使用“三短一長（賴脯胰島素+甘精胰島素）”方案治療，劑量分別為：10U-10U-10U-10U，自測空腹血糖為6.2 mmol/L。

2.討論

F1D是一種不容忽視的糖尿病急危重癥。根據(jù)1997 年美國糖尿病協(xié)會(ADA)和1999 年世界衛(wèi)生組織(WHO)的糖尿病分型診斷方案[2]，將其暫歸入特發(fā)性1型糖尿病的范疇。與經(jīng)典1型糖尿病相比，F(xiàn)1D有以下臨床特征[3]：前驅癥狀常有感冒樣癥狀(包括發(fā)熱、咽痛、咳嗽)及腹部癥狀(惡心、嘔吐、腹痛)，嚴重者可出現(xiàn)意識障礙。病程大多小于7天。

實驗室檢查:①發(fā)病時血漿葡萄糖水平為15.8 ～ 117.2 mmol/L ( 44.4±20.0 mmol/L )，而HbA1c接近正常:4.7%～8.4%(6.4%±0.9%)。由于F1D病程很短，故血糖雖高，但HbA1C水平接近正常，是診斷該病的主要依據(jù)。②F1D患者90%以上出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒。③絕大部分患者出現(xiàn)血清胰酶升高(胰淀粉酶、彈性蛋白酶、脂肪酶等)，多數(shù)在糖尿病酮癥酸中毒糾正后可恢復正常。有些患者甚至發(fā)生嚴重的橫紋肌溶解和急性腎衰竭。④血清電解質通常表現(xiàn)為Na+、Cl+水平降低，K+水平升高。⑤胰島β細胞自身抗體常缺如，少數(shù)可為陽性。⑥血清C肽水平顯著降低，提示胰島β細胞幾乎完全喪失。2009年韓國學者搜集了全國29例F1D，通過與日本F1D進行比較，發(fā)現(xiàn)兩國的暴發(fā)性1型糖尿病的臨床表現(xiàn)類似[4]。

目前采用2007 年日本F1D研究組制定的診斷標準:

①高血糖癥狀出現(xiàn)1 周內發(fā)生酮癥或酮癥酸中毒；②血清空腹C肽＜0.1nmol/L而且餐后2h(胰高糖素釋放試驗)C肽＜0.17nmol/L；③初診時血糖＞16mmol/L且HbA1C＜8.5%。以上3條均符合時即可診斷為F1D。如果患者②、③點符合但病程超過1周，也應高度懷疑為暴發(fā)性1型糖尿病[5]。

日本報道的一項多中心聯(lián)合調查[3]，共納入161例F1D，分析發(fā)現(xiàn)14例患者在妊娠期間或剛分娩后發(fā)生糖尿病，其中13例被診斷為F1D，在這些妊娠相關性暴發(fā)性糖尿病患者中，大部分于妊娠后三個月或分娩后立即發(fā)病，本例患者為妊娠5～6周發(fā)病，在發(fā)病時間上有所不同，需引起臨床醫(yī)生重視。文獻報道，妊娠女性合并F1D的癥狀比沒有妊娠的F1D者更嚴重[6]。該患者入院時初診為急性胰腺炎，給予禁食、抗炎、補液、營養(yǎng)支持及生長抑素類似物等進行治療，血、尿淀粉酶逐漸恢復正常。F1D患者胰腺病檢發(fā)現(xiàn)胰腺外分泌組織淋巴細胞浸潤[1]，淋巴細胞浸潤可能引起F1D患者胰酶水平升高，這可以解釋該患者血、尿淀粉酶升高的原因。在胰腺外分泌組織病檢中，無論是多形核白細胞大量浸潤、水腫或出血都沒有被觀察到，因此這就說明該患者急性胰腺炎的診斷尚待商榷。

F1D患者必須終身依賴胰島素治療，而且迄今未觀察到胰島功能的恢復。其血糖波動大，較難控制，本例患者住院時使用“三短一長”方案，血糖一直較難控制平穩(wěn)。此外，根據(jù)日本5年隨訪研究顯示F1D比經(jīng)典1型糖尿病發(fā)生微血管并發(fā)癥的風險更高[7]，表明其長期預后差。新近文獻報道[8]在對日本F1D患者最長達10年以上的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，與非暴發(fā)性的1型糖尿病相比，兩者糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)病風險并無明顯差異，研究認為，良好的血糖及血壓控制是導致此項研究結果與日本5年隨訪結果有所不同的原因。目前該患者在近期電話隨訪中訴有視物模糊癥狀，更應定期檢查HbA1C，加強血糖檢測，定期行眼底視網(wǎng)膜檢查及尿微量白蛋白測定以篩查糖尿病微血管并發(fā)癥，以減少糖尿病微血管并發(fā)癥的風險。

總之，F(xiàn)1D是一種起病急驟，病因尚不明確，需要緊急搶救的特殊類型糖尿病，若發(fā)生于妊娠期和剛分娩后，將危及孕產(chǎn)婦生命，而且胎兒有很高的流產(chǎn)率和死胎率。若能早期發(fā)現(xiàn)，特別是對于孕婦，及時搶救與治療，可能挽救胎兒生命[9]。各級臨床醫(yī)師需要對此引起高度重視，以提高對F1D的診治率。

1. Imagawa A,Hanafusa T,Miyagawa J,et al.A novel subtype of type 1 diabetes mellitus characterized by a rapid onset and absence of diabetes-related antibodies.N Eng J Med,2000,342:301-307.

2. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.Diabetes Care, 1997,20:1183-1197.

3. Imagawa A,Hanafusa T,Uchigata Y,et al.Fulminant type 1 diabetes - A nationwide survey in Japan. Diabetes Care,2003,26:2345-2352.

4. Kim NH,Kim HY,Seo JA,et al .A pooled analysis of 29 patients with fulminant type 1 diabetes in Korea:a comparison with a nationwide survey in Japan.Diabetes Res Clin Pract ,2009,86:e43-e45.

5. Hanafusa T,Imagawa A.Fulminant type 1 diabetes:a novel clinical entity requiring special attention by all medical practitioners. Nat Clin Pract Endocrinol Metab,2007,3:36-45.

6. Shimizu I, Makino H,Imagawa A,et al.Clinical and immunogenetic characteristics of fulminant type 1 diabetes associated with pregnancy.J Clin Endocrinol Metab ,2006,91:471-476.

7. Murase Y,Imagawa A,Hanafusa T,et al .Fulminant type 1 diabetes as a high risk group for diabetic microangiopathy a nationwide 5-year-study in Japan. Diabetologia ,

2007,50 :531-537.

8. Hiroko Takaike,Yasuko Uchigata,Tomoko Nakagami and Yasuhiko Iwamoto.Incidence and Development of Diabetic Microangiopathy of Fulminant Type 1 Diabetes-Comparison with Non-fulminant Type 1 Diabetes.Intern Med, 2010,49: 1079-1083.

9. Murabayashi N,Sugiyama T,Kihira,et al.A case of fulminant type 1 diabetes mellitus associated with pregnancy.J Obstet Gynaecol Res,2009,35:1121-1124.