血壓與糖尿病腎病

2010-08-15 00:54:02布盧姆

糖尿病天地(臨床) 2010年8期

布盧姆

糖尿病腎病與肥胖

2009年美國糖尿病科學年會，糖尿病腎病臨床進展研討分會上，Karen A. Griffin討論了肥胖與腎臟疾病之間的關系，他指出肥胖與晚期腎病的增加有著密切聯(lián)系，一部分原因在于糖尿病與高血壓的作用，但即使校正這些作用，慢性腎臟疾病風險上也只增加1.2～1.6倍。回顧慢性腎病(CKD)的各個時期，我們發(fā)現(xiàn)在CKD 3期、4期、5期腎病，腎小球濾過率(GFR)分別為30～59、15～29、以及＜15ml/min/1.73m2BSA，Griffin指出考慮到體型大小的影響，因此調(diào)整體表面積十分重要。凱薩醫(yī)療機構(gòu)的一項分析顯示，在一項8347955人的年隨訪中有1471人發(fā)展為終末期腎病(ESRD),校正年齡、性別、種族、教育、吸煙、糖尿病、血壓、血脂以及其它因素，肥胖增加了ESRD的可能性，體重指數(shù)(BMI)≥35 kg/m2時，其風險增加5倍，BMI在30～34.9 kg/m2時其風險增加3倍，BMI在25～29.9 kg/m2時其風險增加1.5倍。存在大量不同的與肥胖相關的CKD，大部分病例與微量白蛋白尿、內(nèi)皮功能異常、輕至中度的GFR下降有關，而這些又是心血管疾病的高危因素。盡管如此，肥胖與CKD共存進一步加劇了CKD的惡化。肥胖導致腎小球病以腎小球增大為特征，以及產(chǎn)生局灶性節(jié)段性腎小球硬化。發(fā)病機制可能跟高濾過導致腎小球毛細血管損傷及硬化有關，與實驗上5/6的腎切除術后情況相似。從血流動力學觀點看，肥胖者存在高GFR，一種在不同哺乳動物物種中由體重比較而得出的，在病態(tài)肥胖中減輕體重后出現(xiàn)GFR下降。

Griffin認為高濾過主要反映腎小球毛細血管流量增加而不是腎小球內(nèi)壓增加，這種高濾過由于腎移植供體中腎組織的缺失，或者孕婦代謝需求量的增加而產(chǎn)生。大部分高血壓患者發(fā)展為良性腎小球硬化，但不是在極端的高血壓水平，另外，，糖尿病腎病與其它腎臟疾病的患者在更大程度上比非蛋白尿CKD患者更會發(fā)展為腎損害，這種損害勉強與血壓扯上關系，但要求是比較低的血壓水平。Griffin演示了這個實驗模型，并建議糖尿病患者或者腎臟疾病患者的血壓控制目標應該低于原發(fā)性高血壓患者控制水平。

存在保護性的腎臟自我調(diào)節(jié)機制以減少在沒有腎臟疾病的情況下對高血壓損害的敏感性。肥胖本身沒有導致腎臟自身調(diào)節(jié)喪失的易感性增加，但是在出生時每個腎臟腎小球數(shù)量存在八倍的差異，且這個數(shù)量在出生后不會發(fā)生變化，低出生體重(胰島素抵抗的一種危險因素)個體攜帶的腎小球數(shù)量較少。腎小球數(shù)量少的肥胖者可能成為腎小球體積極度增加的更大危險因素，因此進一步發(fā)展為壓力性損害，腎小球體積增大潛在地增加了對損傷的易感性，這種損傷是通過增加腎小球毛細血管壁壓而實現(xiàn)。Griffin通過提出一個肥胖患者進行性加重的腎小球硬化機制的多擊概念進行了總結(jié)，其基礎就是腎單位數(shù)量減少和/或其它潛在CKD的一種聯(lián)合，對來自肥胖本身的腎小球高濾過和腎小球體積增大，該種聯(lián)合會加重腎病的惡化。

糖尿病腎病和維生素D

Rajiv Agarwal詳述了維生素D對糖尿病腎病及CKD的促進作用。30年前的一項研究將GFR＜35ml/min的受試者隨機分為1，25-二羥維生素D(1,25-D)(每天1μg)組和維生素D3組(每天4000U)，該研究盡管是一個小樣本研究但很有影響力，結(jié)果顯示前者GFR進展性增加。不過Agarwal發(fā)現(xiàn)接受高劑量的骨化三醇者絕大多數(shù)產(chǎn)生了高鈣血癥，同時持續(xù)治療時間很短。雖然如此，大家還是建議CKD患者不使用維生素D，這種觀念阻礙了該領域的進一步發(fā)展。25-羥基維生素D[25(OH)D]被一種特異的近腎小管受體所攝取，然后經(jīng)過1a羥化變成1，25-D，經(jīng)過血循環(huán)在其它組織中起作用。盡管如此，腎臟之外的組織如單核細胞也存在1a羥化作用系統(tǒng)，產(chǎn)生細胞內(nèi)或者旁分泌作用。維生素D對腎臟有許多潛在益處，包括通過維生素D/維生素D受體/RXR異源二聚體的作用下調(diào)腎素基因轉(zhuǎn)錄的腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的抑制，對胰島素抵抗的作用，對血管平滑肌和內(nèi)皮的作用以及在單核細胞和巨噬細胞中抗菌作用的激活。此外維生素D也下調(diào)轉(zhuǎn)錄生長因子(TGF)-β,減少腎小管間質(zhì)纖維化，并且可以減少腎小球細胞的腎小球硬化，目前正在開始進入人體研究。維生素D的患病率、因腎小球濾過率減少而出現(xiàn)的甲狀旁腺激素升高，不僅被認為1，25-D水平是低的，也被認為25(OH)D是低水平的。在腎炎性蛋白尿水平以下蛋白尿與25(OH)D是成反比的。

Agarwal注意到在接近有更大陽光暴露的赤道緯度區(qū)域高血壓患病率低，表明這可能跟維生素D的狀態(tài)有關。1，25(OH)D可能直接作用以減少血管平滑肌的增殖，而25(OH)D的缺乏與血管僵硬及內(nèi)皮功能異常有著密切關系，沒有證據(jù)表明攜帶高水平維生素D的終末期腎臟疾病患者有更大程度的動脈鈣化。25(OH)D ＜15ng/ml的人高血壓患病率是25(OH)D＞30ng/ml的人的6倍，并且1，25(OH)D四分位數(shù)也均與收縮壓和舒張壓有關。在一項單純補鈣或聯(lián)合維生素D的對比研究中，后者不僅甲狀旁腺激素減少，血壓也更低。維生素D缺乏可能促進了高血壓的發(fā)生發(fā)展。Agarwal回顧性分析了一項研究，該研究包括處于CKD3期和4期的220名患者，結(jié)果顯示活性維生素D類似物帕立骨化醇具有抗蛋白尿作用，接受帕立骨化醇的患者31%減少蛋白尿（浸漬檢測法），而接受安慰劑治療者僅14%，不管是否使用ACEI或者血管緊張素受體阻滯劑(ARBs),改善是顯而易見的，表明通過TGF-β途徑或者炎癥途徑對胰島素抵抗有一個上調(diào)效應。此外，他注意到浸漬片蛋白尿比通常所知道的蛋白/肌酐比率有一個更大更好的關聯(lián)，我們已經(jīng)知道在評估微量白蛋白尿上兩者有相似的關系。Agarwal的一項安慰劑與帕立骨化醇治療24名25(OH)D缺乏者的初步研究結(jié)果顯示蛋白尿與炎癥指標下降，仍有待進一步大樣本研究得以證實。

糖尿病腎臟疾病的治療：哪個治療方法有效果？

Alan Go回顧性分析了糖尿病腎病的研究項目包括臨床心血管與腎臟終末期，并除外腎臟本身出現(xiàn)的蛋白尿，指出了什么是更好或欠佳的治療方法。 Steno-2試驗包括了160名出現(xiàn)微量白蛋白尿的2型糖尿病患者，結(jié)果顯示8年的多因素干預包括血糖控制、RAS阻斷劑、阿司匹林和降脂治療， 5年后觀察顯示全因死亡率降低46%。腎病得到改善，在新發(fā)腎病（4年中）及腎病惡化（8年中）方面下降56%，同時在透析需要方面絕對風險下降了6%。Go描述的另一個略微鼓舞人心的干預試驗是對8，405名成年2型糖尿病患者進行69，965次隨訪時使用電子注冊系統(tǒng)、隨訪提醒、私人醫(yī)師提示，來自于17個衛(wèi)生系統(tǒng)中的24家醫(yī)院的238名醫(yī)療保健提供者參與，控制目標是使收縮壓＜130mmHg,A1c＜7%,LDL膽固醇＜100mg/天,12.6%的受干預者與8.5%的對照患者達到了以上目標，這確實是十分重要的結(jié)果，盡管要明顯低于在實施過程中發(fā)現(xiàn)的改善。在一項應用一種直接的腎素抑制劑阿利吉侖（aliskiren）試驗中，納入599例出現(xiàn)白蛋白尿的2型糖尿病患者，全部采用氯沙坦100mg/天治療，再隨機分成安慰劑組，阿利吉侖150mg組，然后治療組的阿利吉侖增加到300mg，結(jié)果顯示盡管對收縮壓沒有顯著的影響，但是治療組的蛋白尿減少了18～20%，并有腎小球濾過率輕微下降的趨勢。

其它治療方法似乎并沒有幫助。一項比較ARB替米沙坦、ACEI雷米普利及兩者聯(lián)合用藥療效的研究，對9,600余糖尿病患者進行了為期4.7年的隨訪，結(jié)果顯示該兩種藥物單一治療效果尚可，不過令人失望地，聯(lián)合治療沒有顯示出額外益處。替米沙坦治療有GFR下降的趨勢，聯(lián)合治療則明顯地減低了GFR，雖然這些治療減少了白蛋白尿的水平，但是仍然有人反對這個假設即白蛋白尿可以作為保護腎病的一個標志。此外，一項對具有終末器官損害不能耐受ACEI 高風險的5,927例患者的研究，隨訪56個月，結(jié)果顯示替米沙坦與安慰劑比，沒有明顯的益處。尤其在糖尿病患者與GFR有更快下降趨勢的患者應用替米沙坦幾乎沒有獲益的證據(jù)，盡管該藥與輕微增加白蛋白尿有關。排除隨訪較短的患者與心衰住院患者(事件終點)，確實產(chǎn)生了獲益的證據(jù)。相似地，缺血性腦卒中發(fā)生后一開始就使用替米沙坦治療，并持續(xù)應用2.5年，沒有明顯減少再發(fā)腦卒中率及主要心血管事件率或糖尿病。

Go總結(jié)了數(shù)個他汀類藥物（statin）治療慢性腎臟疾病研究。由此，分析了一項阿托伐他?。╝torvastatin）每日10mg與每日80mg劑量的療效對比研究，樣本量是1,501例糖尿病患者，結(jié)果顯示與正常GFR及較大增加的GFR比處于CKD 3～4期的546例患者阿托伐他汀劑量越高，心血管事件結(jié)果減少的證據(jù)越多。另一項研究，2,776例正在接受血液透析的ESRD患者，包括535例糖尿病患者，每天給藥10mg與安慰劑比并沒有減少非致命的心肌梗死、非致命性的中風或者心血管死亡。這個結(jié)果與早期的一項阿托伐他汀研究相似，表明降低血脂并不有益。同樣，Go分析了退伍軍人糖尿病事件研究(VADT),總結(jié)說盡管低血糖增加了4倍，但強化血糖控制似乎并不與減少不利結(jié)果有關。盡管Go的評價稍微有些嚴厲，VADT結(jié)果的再評價致使修正了這個效應即強化血糖控制與所有的白蛋白尿相關的結(jié)果改善存在相關性。VADT一項吸引人的新的分析表明在這些較少有冠狀動脈鈣化患者中降低血糖能夠減少心血管事件，表明血糖控制在糖尿病的自然病程早期起了一個十分重要的作用。

聯(lián)合RAS阻斷劑治療

Lawrence Krakoff 在2010年1月7號舉行的西奈山糖尿病會議上探討了聯(lián)合RAS阻斷劑治療問題，大家禁不住問，聯(lián)合RAS阻斷劑治療有益還是有害？他分析了RAS系統(tǒng)的組成成分，腎素存在激活和非激活兩種形式，但令人感興趣的是后者實際上具有生物活性。血管緊張素原在肝臟合成，受到很多因素影響，在腎素作用下變成十肽血管緊張素 I，然后在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶作用下再變成辛肽化合物血管緊張素II(AII),這個AII具有多方面作用包括促炎癥反應效應，如同RAS系統(tǒng)的其它組分一樣。AII像高血鉀一樣也能刺激醛固酮分泌。大部分抗高血壓藥物都對RAS系統(tǒng)有影響，β受體阻滯劑減少腎臟腎素釋放，利尿劑與血管擴張劑增加腎素釋放，ACEI減少AII形成，ARB作用于AII 1型受體，直接腎素抑制劑阻斷了血管緊張素I形成，只有鈣通道阻滯劑是中立的?？紤]到RAS在控制血壓方面的重要性及該系統(tǒng)的復雜性，很有必要去總結(jié)分析已經(jīng)存在的藥物限制與缺陷。ACEI不能完全地降低AII產(chǎn)生，并且對激肽和P物質(zhì)有影響，而ARB類藥物對AII 1型受體的作用不完全，且對2型受體無影響。ACEI與ARB兩類藥物同時能致反饋性增加活性腎素的產(chǎn)生。直接腎素抑制劑在作用上也是不完全的，并且由于在增加非活性腎素水平上的反饋作用，Krakoff認為如果非活性的腎素有生物作用，增加了不良反應的可能性。

問題是在多層次上聯(lián)合應用RAS抑制劑到底有沒有價值？我們要面對許多的終點事件包括血壓和白蛋白尿減少，諸如高血鉀、低血壓、腎功能惡化等不良反應，后期效應包括心血管疾病事件，腎臟疾病進展，尤其需要住院治療以預防充血性心力衰竭。一種可能的聯(lián)合用藥即β受體阻滯劑與ACEI或者ARB聯(lián)用，幾乎沒有血壓減低效益的證據(jù)，盡管缺乏正式的研究。

盡管ACEI與ARB聯(lián)合治療的第一個研究被廣泛引用，但是有調(diào)查顯示其偽造數(shù)據(jù)，最近該研究被撤銷。一項含405例有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者研究，比較單用ACEI 雷米普利與雷米普利聯(lián)合ARB 依貝沙坦的療效，結(jié)果沒有觀察到有白蛋白尿或者血壓的累加效應。在另一項研究中，受試者在心肌梗死后出現(xiàn)心功能減退，被隨機分成ARB纈沙坦組、ACEI卡托普利組或兩者聯(lián)用組，結(jié)果顯示單一用藥組均有明顯效果，但是兩藥聯(lián)用治療組不良反應率增加到18%，而單一用藥組不良反應率僅為12-15%。Krakoff討論了剛才Go已經(jīng)提及的一項研究，25,620例高危高血壓患者，有糖尿病或者存在血管疾病，隨機分成ARB替米沙坦組，雷米普利組及兩藥聯(lián)用組，99.8%的患者完成了中位數(shù)為56月的隨訪。他指出盡管聯(lián)合用藥血壓降低幅度更大，但是低血壓及腎功能異常發(fā)生的可能性也更大，并且在心血管死亡、心肌梗死、腦卒中或充血性心力衰竭方面差異無顯著性。僅有的一項研究，包括5,010例有充血性心力衰竭患者，隨機分為單用一種ACEI常規(guī)治療組與ACEI聯(lián)合纈沙坦治療組，結(jié)果顯示住院率減少24%。最近的一項亞組分析表明該效應延伸至腎功能不全的患者，盡管ARB確實增加高血鉀的可能性，其可能性從4.5%增高到8.5%。Krakoff作出總結(jié)，ACEI與ARB聯(lián)合治療在降血壓方面幾乎沒有獲益，在心血管事件方面也很少有差異，并認為心肌梗死后患者聯(lián)合用藥預后更差。

由于直接腎素抑制劑阿利吉侖的出現(xiàn)，RAS系統(tǒng)組分的聯(lián)合治療課題受到了新的推動。一項不足2,000例高血壓患者的研究表明阿利吉侖與纈沙坦聯(lián)合治療比兩者單一用藥血壓下降更大，盡管高血鉀的可能性增大。Krakoff分析了剛才Go談到的一項研究，受試者為同時患有高血壓與腎病的2型糖尿病患者，分成阿利吉侖與纈沙坦聯(lián)合治療與單用纈沙坦治療，需要指出由于使用其它藥物，血壓之間的差異可能減少，需要注意的是高血鉀發(fā)生頻率增加的趨勢更明顯。一項包括26例患有白蛋白尿的2型糖尿病患者的交叉試驗報道了相似的研究，該研究的受試者接受單用阿利吉侖或單用依貝沙坦或兩者聯(lián)合用藥，后者產(chǎn)生了明顯的尿白蛋白減少。在這個研究中，阿利吉侖與依貝沙坦分別能使GFR減少，而兩者合用治療后獲益更大。還有一項研究，充血性心力衰竭患者接受一種ACEI或一種ARB治療，阿利吉侖減少利鈉肽和尿醛固酮量，并能改善左心室功能，不過還不能判斷對臨床預后是否有改善。直接腎素抑制劑與ARB或ACEI聯(lián)合用藥能夠使患者獲益，但是Krakoff認為這些證據(jù)還不是足夠有說服力，如果從經(jīng)濟角度來看，這種藥物比ACEI貴30倍，使得在臨床推廣應用有些難度。

其它研究

在ADA年會上登出的大量研究進一步闡明了這些問題。Ou等發(fā)現(xiàn)168名糖尿病患者與85名正常對照平均血清25(OH)D水平分別是26ng/ml,23ng/ml，糖尿病患者的25(OH)D與體重、血壓、空腹血糖及糖化血紅蛋白存在關聯(lián)，與年齡及高密度脂蛋白膽固醇存在負相關，表明補充25(OH)D治療有潛在的獲益。Naik等對375名受試者進行了為期超過3年的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與冠狀動脈鈣化發(fā)展增加相關聯(lián)。Philippe等報道了458名糖尿病患者中有92名存在糞蛋白酶和/或糜蛋白酶減少，同時缺乏這兩種酶的患者有更低的維生素E、D和A水平，以及更大可能性的胰島素缺乏，表明胰腺外分泌如同內(nèi)分泌不足一樣在糖尿病中也是常見的，是糖尿病與維生素D缺乏相關的一種潛在機制。

Konoshita等篩查了RAS系統(tǒng)基因多態(tài)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在高血壓患者及糖尿病患者對ARB纈沙坦的反應性更大，但是在腎素C-5312T基因的CC純合子中其反應性也更大。Chatterjee等在社區(qū)動脈粥樣硬化風險(ARIC)研究中對13,398名參與者隨訪了9年，有1484名受試者發(fā)展成為糖尿病，血鉀與胰島素成相反關系，比較而言，血鉀≥5mEq/L及為4.5～4.99mEq/L者糖尿病風險增加1.4倍，而血鉀＜4.5mEq/L者糖尿病風險增加1.7倍，他們分別限制了ACEIs，β受體阻滯劑及利尿劑的使用，可能存在血鉀越高與糖尿病越少。Muhlestein等發(fā)現(xiàn)在357例糖尿病，同時經(jīng)血管造影確診為冠心病患者中，血漿腎素活性＜0.6ng/ml/h與死亡率減少超過2倍相關聯(lián)。

Bountouvis等用安體舒通(25mg/天)治療了20例2型糖尿病患者，平均GFR是51ml/min/1.73m2,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在3個月時24小時步行舒縮壓下降8mmHg,血鉀增加了0.5mmol/L,但肱動脈擴張，糖化血紅蛋白與GFR沒有變化。而在12個月時 GFR有惡化加重趨勢，且喪失了降壓效應，表明醛固酮阻滯劑的風險比其好處更大。

其它一些研究報道了糖尿病與白蛋白尿相關性，還是令人比較感興趣。De Cosmo等報道了1,119例高血壓、初始正常白蛋白尿2型糖尿病患者得脯氨酸-12-丙氨酸多態(tài)性基因型，結(jié)果表明攜帶丙胺酸基因型(此基因型與低體重相關)與脯氨酸多態(tài)性純合子一樣都有45%的可能性發(fā)展為微量白蛋白尿，但有趣地是后者接受ACEI治療幾乎很少發(fā)展為蛋白尿。

Voulgari等納入了193例新診2型糖尿病吸煙患者進行研究，這些患者均有微量白蛋白尿，研究中實施禁煙生活方式計劃，結(jié)果表明這些受試者中有95例做到了禁煙，1年后白蛋白尿降低了38%，而那些繼續(xù)吸煙的患者白蛋白尿在同期只下降了16%。Brix等報道了一種斑塊破裂標志物YKL-40在微量白蛋白尿至大量白蛋白尿2型糖尿病患者中分別從22%升至78%，該標志物也與血清肌酐和年齡有關。Mohanmedi等研究了三個隊列中的1,278名1型糖尿病患者的超氧化物歧化酶1的多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)特異性的等位基因與微量白蛋白尿及高血壓有關。

Kim等發(fā)現(xiàn)32,094例受試者及41例2型糖尿病患者不同尿酸鹽水平4.5，5.0與5.6mg/dl分別對應于正常，微量及大量白蛋白尿，并且獨立于年齡，性別，肌酐清除率，糖化血紅蛋白，血脂，糖尿病病程，血壓，纖溶酶原，纖維蛋白素原或C反應蛋白水平。多變量回歸分析顯示白蛋白尿的其它重要決定因素是纖維蛋白素原，總膽固醇及收縮壓。尿酸水平與胰島素敏感性下降有關，原因可能在于管型尿酸鹽的處理變化，許多研究也表明它與糖尿病的發(fā)展有著關聯(lián)。Kodama等在一項Meta分析(包括11項研究，校正了BMI與血壓)中發(fā)現(xiàn)尿酸每增加1mg/dl 糖尿病風險則相應增加8%。Kramer等報道了2,342名受試者接受了葡萄糖耐量測試，并進行了平均13.2年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)尿酸每增加2mg/dl,在正常糖耐量、糖耐量受損及糖尿病中全因死亡率分別增加為25%，20%及20%，且校正了年齡，吸煙，BMI，喝酒，鍛煉，利尿劑使用，及估計的GFR，由此表明尿酸鹽與死亡率的關系可能獨立于它與異常葡萄糖代謝的關系。在566名受試者中進行了葡萄糖耐量測試隨訪，55例發(fā)展為糖尿病，每增加1mg/dl尿酸鹽，校正年齡，性別，BMI，利尿劑使用及GFR后，基線葡萄糖耐量受損風險增加50%。Shankar等對2,868名受試者進行了超過15年的隨訪證實了尿酸與糖尿病發(fā)病風險存在關聯(lián)，且獨立于年齡，性別，教育，吸煙，喝酒，血壓，血脂以及糖化血紅蛋白。在第二四分位，第三四分位及第四四分位不同的尿酸水平糖尿病發(fā)病可能性分別增加1.2倍，1.7倍及1.9倍。

會議同樣也探討了關于高血壓和糖尿病腎臟疾病的其它方面。Schwartz等研究了57例具有慢性腎臟疾病的2型糖尿病患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在抗氧化炎癥調(diào)節(jié)劑Bardoxolone methyl每日25mg，75mg和150mg劑量下肌酐水平分別下降8%，21%和19%，腎小球慮過率分別增加9%，29%和27% 。Watanable等報道了胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白相關蛋白1(IGFBP家族中的一員，對IGF親和力低而對胰島素有特異性的高親和力)在人腎臟近端腎小管上皮細胞明顯增加，孵育轉(zhuǎn)換生長因子-β1，在糖尿病患者尿液中是增高的，表明它是腎小管損害的一種標志物。Ghanim等報道了在10例2型糖尿病患者中注射胰島素4小時后轉(zhuǎn)換生長因子β，纖溶酶原激活抑制劑-1及細胞內(nèi)黏附分子-1均減少，表明有潛在的益處。

Khalil等發(fā)現(xiàn)患1型糖尿病父親的孩子比患1型糖尿病母親的孩子輸注氨基酸后腎小球慮過率，腎血漿流量增加更大，腎血管阻力下降更低，表明胎兒在子宮內(nèi)暴露于糖尿病環(huán)境可能導致腎臟儲備功能下降。