調(diào)脂藥物的臨床應(yīng)用與研究進(jìn)展

徐婷 韓碩 林昭靜 馮子峰

全球每年約有120萬人死于心血管病和腦卒中，而血脂異常引起的動脈粥樣硬化是造成冠心病、高血壓和腦血管疾病的主要原因。早在2002年，降血脂藥物阿托伐他汀就以近80億美元的年銷售額列為當(dāng)年世界最暢銷藥榜首，而今隨著生活質(zhì)量的提高人們將更大的精力投注在血脂的調(diào)理上。因此，研究和發(fā)展新型降血脂藥物具有重大的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。本文就調(diào)脂藥物的臨床應(yīng)用及研究新進(jìn)展作一綜述。

一般調(diào)血脂藥主要從以下方面產(chǎn)生作用:阻止吸收，抑制合成，促進(jìn)轉(zhuǎn)化，加速分解。其中臨床應(yīng)用較多，作用機(jī)理比較清楚的西藥有4大類。

1 HMG-CoA還原酶抑制劑

代表藥為他汀類藥物，是一類與HMG-CoA還原酶有競爭性作用的含他汀雜環(huán)的化合物。其作用機(jī)理是抑制HMGCoA還原酶，限制膽固醇的合成，并能增加肝臟LDL受體合成，同時使TC、LDL-C及TG水平下降。故而他汀類藥物主要適用于血TC及LDL-C增高為主的患者。美國FDA先后批準(zhǔn)了6種他汀類藥物用于臨床。由于降血脂效果顯著，己成為降血脂的首選藥物。有研究顯示這些他汀類一般常用劑量可使LDL-C降低10% ～60%，TG降低10% ～50%，HDL-C升高 5% ～ 10%［1］。

2 纖維酸類

貝特類藥物即是此類藥物的代表。該類藥物是人工合成的過氧化酶體增殖激活受體a(PPAR-a)的配體，增強(qiáng)脂蛋白酶的作用，使血中富含TG的乳糜微粒(CM)，極低密度脂蛋白(VLDL)加速降解，降低血中TG水平，進(jìn)而可以降低LDLC亞型水平，能有效延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)展。因此，此類藥物主要適用于TG升高為主的患者。常用的貝特類有微?；侵Z貝特(力平脂)，苯扎貝特(必降脂)，吉非羅齊(諾衡、潔脂)等。近些年的研究重點主要集中在相關(guān)衍生物，增強(qiáng)其調(diào)脂能力，降低胃腸道反應(yīng)、肝臟損害等副作用。其中菲諾貝特為苯氧芳酸衍生物，具有明顯降低TG和TC的作用，且對肝臟的損害較小。利非貝羅(lifibrol)是一個集所有纖維酸衍生物優(yōu)點的化合物，能降低餐后血脂水平。環(huán)丙貝特(ciprofibrate)［2］是該類藥物中較新的，正在進(jìn)行臨床評價。

3 煙酸

降脂藥物中，煙酸類［3］因具備降脂譜廣、升高HDL-C作用強(qiáng)、是能夠降低Lp(a)的有效藥物等優(yōu)點而備受關(guān)注?，F(xiàn)已有學(xué)者［4］通過往幼年肥胖大鼠的飼料中添加煙酸的實驗證實控制食譜聯(lián)合煙酸可以改善血脂、血管內(nèi)皮粘附功能，從而改善AS預(yù)后。近幾年相繼報道的幾個關(guān)于煙酸的臨床試驗和動物實驗也大多顯示煙酸類可減少嚴(yán)重冠脈事件的發(fā)生及總病死率。常見副作用為面紅耳赤、轉(zhuǎn)氨酶升高及胃腸道反應(yīng)、皮膚搔癢等。近年來出現(xiàn)了藥物緩釋技術(shù)，煙酸緩釋片［5］大大減輕了普通劑型的副作用，具有更好的安全性和依從性，對老年患者有顯著的降脂效果，是值得臨床推廣的安全有效的血脂調(diào)節(jié)劑。

4 膽酸鰲合劑

該類藥共同機(jī)制是在腸道與膽酸結(jié)合形成穩(wěn)定的絡(luò)合物，阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收，而隨糞便排出。此類藥［6］有樹脂類、新霉素類、β2谷固醇及活性炭等。常見副作用為便秘及味差使用不便，且對膽固醇的體內(nèi)合成無抑制作用，臨床應(yīng)用較少。

目前HMG-CoA還原酶抑制劑仍是當(dāng)今研究最為活躍、最為成功的降血脂藥物，在今后相當(dāng)長時間內(nèi)仍然是降血脂類藥物研發(fā)的熱點。然而鑒于西立伐他汀嚴(yán)重副作用的影響，新他汀類藥物的開發(fā)必然面臨來自患者與藥物管理機(jī)構(gòu)更加苛刻的評價。因此在現(xiàn)有的基礎(chǔ)上開展構(gòu)效關(guān)系研究、有效活性部位修飾，定向誘導(dǎo)有效活性成分，創(chuàng)制出療效好、特異性強(qiáng)、毒副作用小的新型藥物也是大勢所趨。而在藥物的聯(lián)合應(yīng)用方面的研究也備受關(guān)注，2004年1月于美國首次上市的尼可他汀(nicostatin，煙酸加洛伐他汀)結(jié)合了他汀類藥物優(yōu)異的降LDL、煙酸較強(qiáng)的升HDL及兩者都能夠降低TG的雙重優(yōu)勢，可顯著改善總的脂肪狀況［7］。大量試驗［8］表明，考來維蘭和依替麥布與他汀類藥物合用具有相加的降血脂作用。此外，在豐富的中西醫(yī)理論指導(dǎo)和實驗觀察下，在使用降脂西藥的基礎(chǔ)使上聯(lián)合具有多靶點、整體協(xié)同作用優(yōu)勢的降血脂中草藥也是調(diào)脂藥物的一個重要研究開發(fā)方向。隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)理論和新技術(shù)的發(fā)展，藥物的開發(fā)改良與聯(lián)合應(yīng)用必將為預(yù)防和治療心腦血管疾病帶來了新的曙光。

［1］徐成斌.血脂異常的藥物治療新進(jìn)展.中華心血管病雜志，2001，29(3):189-190.

［2］VERGOULASG，MISERLISG，SOLONAKIF.Combinedtreatment ofhypercholesterolemiaofrenaltransplantallograftrecipientswith fluvastatinandgemfibrozil.TransplInt，2000，13(1):64-67.

［3］胡大一，王吉云.調(diào)脂良藥:煙酸緩釋片.中國臨床醫(yī)師，2004，32(2):57.

［4］陳瑤，李曉夢，汪翼，等.煙酸對幼年肥胖大鼠血脂及血管內(nèi)皮粘附功能的影響.實用醫(yī)藥雜志，200825(8).

［5］PieperJA.Overviewofniacinformulations:differencesinpharmacyokinetics，efficacyandsafety.AmJHealthSystPharm，2003，60(13Suppl2):9.

［6］咸紅.降血脂藥的研究進(jìn)展及安全性評估.首都醫(yī)藥，2005，(24):37-38.

［7］MeaST，CimadevillaC，TimsitJ，etal.ElevationofCKPinducedby ezetimibeinmonotherapy，reportontwoeases.DiabetesMetab，2006，32(4):364-366.

［8］NajibJ.Fenofibrateinthetreatmentofdyslipidemia，areviewofthe dataastheyrelatetothenewsuprabioavailabletabletformulation.ClinTher，2006，24(12):2022-2050.