可溶性細胞間黏附分子及可溶性血管細胞黏附分子與代謝綜合征各組分的關(guān)系及其致動脈粥樣硬化作用

肖立平,李海濤

本文創(chuàng)新點:

本文分析總結(jié)了 MS各組分對可溶性細胞間黏附分子 -1(sICAM-1)及可溶性血管細胞黏附分子 -1(sVCAM-1)的影響,以及 sICAM-1和 sVCAM-1在動脈粥樣硬化 (AS)發(fā)生、發(fā)展中的作用,為臨床上具有 MS組分而尚未診斷為 MS的個體以及 MS個體向臨床AS演變發(fā)展提供治療靶點。

代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)是一種心血管病多重危險因素集聚于個體的臨床綜合征,其主要組成成分包括超重或肥胖、糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損、高血壓、脂代謝紊亂等。近年來無論是在西方國家還是在亞洲國家或地區(qū),MS患病率均呈急劇上升趨勢。MS的最主要臨床后果為動脈粥樣硬化性心血管疾病,目前,動脈粥樣硬化 (atherosclerosis,AS)是一種炎癥性疾病的理論正逐漸取得人們的認同,炎癥理論初步解釋了 MS各組分作為心血管疾病的危險因素在致 AS過程中的作用。AS早期重要的特征之一是大量單核細胞黏附于損傷的血管內(nèi)皮表面,單核細胞黏附于動脈內(nèi)皮是 AS損傷形成起始的重要事件,黏附分子在介導(dǎo)單核細胞向內(nèi)皮細胞黏附方面起重要的作用。本文就可溶性細胞間黏附分子 -1(soluble intercellular adhesion mo1ecule-1,sICAM-1)和可溶性血管細胞黏附分子 -1(soluble vascular cell adhesion molecule-1,sVCAM-1)與 MS各組分的關(guān)系及其致 AS作用進行綜述。

1 sICAM-1和 sVCAM-1的生物學(xué)特點

sICAM-1相對分子質(zhì)量為 (76～114)×103,是一種細胞表面跨膜蛋白抗原,廣泛分布于內(nèi)皮細胞、上皮細胞、成纖維細胞、白細胞等多種組織細胞表面,是白細胞與內(nèi)皮細胞相互作用的重要黏附分子。其配體是淋巴細胞功能相關(guān)抗原 -1(LFA-1)和巨噬細胞分化抗原 -1(MAC-1),其中 LFA-1是細胞間黏附分子 -1(ICAM-1)的主要受體,主要表達在中性粒細胞、自然殺傷細胞 (NK細胞)、T淋巴細胞等表面。正常情況下,內(nèi)皮細胞除低水平、持續(xù)地表達ICAM-1外,很少表達或不表達其他的白細胞黏附分子。炎癥細胞因子 〔包括腫瘤壞死因子 -α(TNF-α)、IL-1、γ干擾素(IFN-γ)、C反應(yīng)蛋白、血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)、過氧化物等〕和細菌產(chǎn)物能誘導(dǎo) ICAM-1的表達。

血管細胞黏附分子 -1(VCAM-1)是分子量約為 110×103的單鏈糖蛋白,可表達于細胞因子活化的內(nèi)皮細胞表面、巨噬細胞、成纖維細胞,主要介導(dǎo)淋巴細胞、嗜酸粒細胞和內(nèi)皮細胞的黏附。其配體是極遲抗原 (VLA-4),VLA-4表達在大多數(shù)單個核細胞上,但不表達于中性粒細胞上,因此 VCAM-1選擇性地促進單個核白細胞的黏附。用 IL-1、IL-4和 TNF-α誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞,促進VCAM-1的表達。

2 sICAM-1和 sVCAM-1的產(chǎn)生

對 sICAM-1、sVCAM-1的來源有不同的說法:Champagne等[1]和 Leca等[2]認為 sICAM-1、 sVCAM-1的產(chǎn)生有兩個途徑:(1)細胞外部分的酶性裂解,使得細胞外部分脫落進入血液循環(huán);(2)mRNA有不同的剪接方式,翻譯后成為不同形式的產(chǎn)物,其中包括無跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)而直接進入體液的成為分子較完整的小黏附分子;李爭等[3]推測 sICAM-1可能是由于細胞死亡、非特異性蛋白酶裂解作用使細胞膜碎裂溶解后產(chǎn)生的,并不是蛋白酶直接裂解膜 ICAM-1的胞外區(qū)而產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn) sICAM-1與血管內(nèi)皮的 ICAM-1的變化一致,檢測血液中的 sICAM-1可作為測定血管內(nèi)皮細胞表達 ICAM-1間接指標(biāo)[4-5]。

3 sICAM-1及 sVCAM-1與 MS各組分的關(guān)系

國外有研究證實:ICAM-1水平隨代謝組分的增多而升高[6];國內(nèi)也有研究證實:血清 sICAM-1、sVCAM-1水平隨 MS組分的聚集而升高[7]。

3.1 sICAM-1、 sVCAM-1與高密度脂蛋白 (HDL)的關(guān)系 隨著研究的深入,發(fā)現(xiàn) HDL不但具有促膽固醇外流作用,還具有抗氧化和抗炎作用[8]。HDL的抗炎作用主要表現(xiàn)在抑制內(nèi)皮細胞黏附分子的表達,減少單核細胞向動脈壁的遷移。Hackman等[9]研究顯示,高膽固醇血癥和低 HDL血癥患者的 sICAM-1明顯升高。高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)水平和sICAM-1存在一定聯(lián)系。低 HDL水平個體與正常或高 HDL水平個體比較,其血漿 sICAM-1而非 VCAM-1水平顯著升高,而且 HDL-C水平與 sICAM-1水平呈負相關(guān)。Cockerill等[10]報道生理水平的 HDL有抑制 TNF-α、IL-1誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞表達 ICAM-1、VCAM-1的作用,抑制率分別達到 79.2%、89.6%。HDL抑制黏附分子表達的可能機制:HDL可抑制內(nèi)皮細胞神經(jīng)鞘氨醇激酶 (SK),后者在 TNF-α刺激內(nèi)皮細胞黏附分子表達的途徑中起重要作用[1],SK的抑制導(dǎo)致核因子 k B核轉(zhuǎn)位的抑制[2]。Park等[11]證實,HDL抑制活性氧 (ROS)產(chǎn)生,核因子 κB的核轉(zhuǎn)位過程與細胞外 ROS產(chǎn)生增多有關(guān),氧化應(yīng)激的減弱可降低核因子κB的激活。HDL可促進一氧化氮 (NO)合成,低水平 NO可使核因子 κB維持于失活狀態(tài)。HDL通過抑制 ROS產(chǎn)生,促進 NO合成,從而抑制核因子 κB的激活,最終導(dǎo)致了對黏附分子表達的抑制。

3.2 sICAM-1和 sVCAM-1與高三酰甘油 (TG)血癥的關(guān)系 張宏等[12]研究顯示:在尚無明顯 AS的單純高 TG血癥患者中,其血清 sICAM-1水平高于對照組,且血清 sICAM-1水平與 TG呈正相關(guān)。高 TG血癥作為冠心病的獨立危險因子已基本確定,但是高 TG血癥在冠心病發(fā)病機制中的作用尚不十分清楚,推測與高 TG血癥時黏附分子表達增多有關(guān)。高TG血癥引起黏附分子表達增多的機制可能為:高 TG血癥時脂質(zhì)交換活躍,使得HDL水平降低,低密度脂蛋白 (LDL)水平增高,成為具有高度致 AS作用的脂質(zhì)譜 (即 “脂質(zhì)三聯(lián)征”),而 LDL易于氧化,氧化 LDL可誘導(dǎo) ICAM-1等細胞黏附分子的表達[13]。另外,TG是游離脂肪酸 (FFAs)水解前在組織內(nèi)的儲存形式,而 FFAs是 TG的水解形式。高 TG血癥將會引起循環(huán)中 FFAs升高,而后者可直接導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能異常[14],進而使作為炎癥反應(yīng)標(biāo)志物的 sICAM-1等黏附分子表達增多。

3.3 sICAM-1和 sVCAM-1與糖尿病的關(guān)系

3.3.1 T2DM患者 sICAM-1和 sVCAM-1的變化 Altannavch等[15]發(fā)現(xiàn)短期內(nèi)高糖刺激可使內(nèi)皮細胞激活,使 ICAM-1與 VCAM-1的表達增加。趙向彤等[16]研究顯示:糖調(diào)節(jié)受損患者及 T2DM患者血清 ICAM-1水平均顯著高于正常對照組,T2DM組 ICAM-1水平顯著高于糖調(diào)節(jié)受損組。目前認為高血糖引起的脂質(zhì)氧化修飾和糖基化終末產(chǎn)物的產(chǎn)生、積聚是導(dǎo)致黏附分子水平升高的主要原因[17]。3.3.2 sICAM-1和 sVCAM-1與 T2DM大血管并發(fā)癥的關(guān)系 張?zhí)柕萚18]研究顯示:T2DM患者血清 sICAM-1、sVCAM-1水平在頸動脈內(nèi)膜 -中層厚度(IMT)正常組、IMT增厚組、IMT斑塊組逐步升高,除外混雜因素的影響后,血清 sICAM-1、sVCAM-1水平仍隨頸動脈粥樣硬化的加重而逐步升高。張繼紅等[19]研究顯示無血管病變組、微血管病變組和大血管病變組血清 sICAM-1、sVCAM-1水平均逐漸升高,組間比較有顯著性差異。毛達勇等[20]研究結(jié)果顯示:ICAM-1基因 E469K基因多態(tài)性可能與T2DM血管病變及 ICAM-1水平升高有關(guān)。T2DM血管病變組等位基因 E的頻率顯著高于對照組和無血管病變組,T2DM血管病變組 ICAM-1基因 E469K E等位基因攜帶者 sICAM-1水平顯著高于 K等位基因攜帶者。T2DM的前瞻性研究建議將 sVCAM-1作為 T2DM心血管死亡率強有力的預(yù)見指標(biāo)[21]。

3.4 sICAM-1和 sVCAM-1與高血壓的關(guān)系

3.4.1 原發(fā)性高血壓 (EH)患者 sICAM-1水平增高 Tropea等[22]報道在兔降主動脈中段縮窄造成近心端高血壓,同時給予高脂食物,結(jié)果發(fā)現(xiàn)高血壓區(qū)血管內(nèi)皮細胞表達 VCAM-1顯著增加。Andrze等[23]對不同分組對象血漿中的 sICAM-1水平進行了測定,發(fā)現(xiàn) EH患者血漿中的sICAM-1水平顯著高于對照組的水平。吳瑩等[24]研究也得出相同結(jié)論:EH患者血清 sICAM-1水平顯著高于正常血壓者。曾芙蓉等[7]研究進一步證實:sICAM-1、sVCAM-1與收縮壓、舒張壓呈正相關(guān)。高血壓患者 ICAM-1表達增加的機制目前仍不明確,可能是氧化應(yīng)激在高血壓患者增加,直接通過大量氧自由基或間接通過氧化 LDL造成血管損傷,血管細胞激活并釋放各種細胞因子,激活I(lǐng)CAM-1轉(zhuǎn)錄,結(jié)果使 ICAM-1表達上調(diào)。

3.4.2 sICAM-1與 EH患者頸動脈粥樣硬化的關(guān)系 溫培娥等[25]研究顯示:高血壓患者頸動脈粥樣硬化斑塊與 ICAM-1表達有顯著正相關(guān),EH患者 IMT增厚組 ICAM-1水平較 IMT正常組增高,ICAM-1基因 E469K多態(tài)性與 EH患者的頸動脈粥樣硬化有關(guān)。

3.5 sICAM-1和 sVCAM-1與肥胖的關(guān)系 曾芙蓉等[7]研究顯示,sICAM-1和sVCAM-1與體質(zhì)指數(shù) (BMI)呈正相關(guān),但其機制還不明確。

4 sICAM-1和 sVCAM-1在 AS發(fā)病中的作用

AS早期的重要特征之一是大量單核細胞黏附于損傷的血管內(nèi)皮表面,并跨過內(nèi)皮質(zhì)移入內(nèi)皮下基質(zhì),攝取氧化的 LDL-C,形成泡沫細胞,使病灶逐步發(fā)展以致形成脂紋、纖維斑塊、粥樣斑塊。單核細胞黏附于動脈內(nèi)皮是 AS損傷形成起始的重要事件,黏附分子在介導(dǎo)單核細胞向內(nèi)皮細胞粘附方面起重要的作用。在動脈硬化初期,ICAM-1與 VCAM-1在激活的內(nèi)皮表達,介導(dǎo)炎性細胞在局部黏附。已形成的 AS斑塊處的內(nèi)皮,ICAM-1仍有較強表達[26],而 VCAM-1表達的區(qū)域轉(zhuǎn)移到斑塊內(nèi)富含新生微血管叢的內(nèi)皮細胞及平滑肌細胞,在微血管的內(nèi)皮這樣一個更大的表面區(qū)域,介導(dǎo)白細胞持續(xù)遷移到進展期斑塊內(nèi)。局部炎癥的激化,巨噬細胞的活化、聚集及分泌基質(zhì)金屬蛋白酶降解纖維帽的細胞外基質(zhì)成分是斑塊不穩(wěn)定的重要因素,VCAM-1及其他細胞因子參與其中[27]。

MS各組分可導(dǎo)致血清 sICAM-1、sVCAM-1水平升高,MS可能是通過上調(diào)血漿黏附分子水平促進 AS形成和發(fā)展,最終導(dǎo)致可怕的、高代價的心血管事件的出現(xiàn)。對 MS個體以及具有 MS組分而尚未診斷為 MS的個體都應(yīng)該及早進行多因素干預(yù),抑制黏附分子及其介導(dǎo)的黏附作用可望成為預(yù)防和減緩其向臨床 AS發(fā)展的有效手段。

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