肝硬化并發(fā)鼻眶腦毛霉菌病診治分析:附典型病例

蘇少慧,鄭吉敏

毛霉菌是在自然界廣泛存在的條件致病菌,多發(fā)生在有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者。與其他真菌病多呈慢性經(jīng)過(guò)不同,毛霉菌感染常表現(xiàn)為急性、進(jìn)展性病程,短期內(nèi)廣泛播散,導(dǎo)致患者迅速死亡,是少見(jiàn)而嚴(yán)重的致命性真菌感染,又被稱作爆發(fā)性、侵襲性、致死性真菌感染。因毛霉菌病在及時(shí)診斷、預(yù)防和治療上非常困難,病死率又非常高,故將我院收治的1例肝硬化并發(fā)鼻眶腦毛霉菌病 (rhino orbito cerebral mucormycosis,ROCM)報(bào)道如下,并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí),對(duì)本病的臨床表現(xiàn)及診治進(jìn)行分析。

1 病例簡(jiǎn)介

患者,男,39歲,慢性乙型病毒性肝炎、肝硬化病史半年,糖尿病 1個(gè)月。1個(gè)月前,因肝功能異常住外院治療,住院期間出現(xiàn)自發(fā)性腹膜炎,使用頭孢哌酮 3 g,靜脈滴注,2次/d治療,半月前于抗生素治療期間出現(xiàn)左面部腫脹、左眼脹痛、頭痛、發(fā)熱,遂改為亞胺培南 1 g靜脈滴注,2次/d繼續(xù)治療。6 d前患者左眼突然失明,遂于 2009-01-04轉(zhuǎn)入我院治療。

入院時(shí)意識(shí)清楚,言語(yǔ)流暢,體溫 38℃,血壓 130/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa),左面部及眼周皮膚發(fā)暗、腫脹,表皮片狀壞死,呈焦痂樣改變,累及鼻翼、左眼內(nèi)眥,鼻部左側(cè)見(jiàn)縱行暗黑色干性凹陷 3.0 cm×0.5 cm,深達(dá)肌層,周邊皮膚呈炭黑色,左眶部膿腔流出黑色帶血的膿液,左眼上下瞼腫脹明顯、發(fā)硬、上眼瞼下垂,眼球固定、前突約 2 cm,瞳孔擴(kuò)大,直徑為 8 mm,直接、間接對(duì)光反射消失,眼壓高達(dá) 34 mm Hg,左眼底檢查發(fā)現(xiàn)視乳頭蒼白,視網(wǎng)膜血管閉塞,黃斑中心凹反光消失。兩側(cè)鼻腔均有大量潰爛、黑色壞死組織、干性血痂及膿液,上腭可見(jiàn)大片黑色壞死硬痂,左上第 1臼齒脫落。心肺無(wú)異常發(fā)現(xiàn),腹部膨隆,肝臟肋下未觸及,脾大,位于肋下 6 cm,移動(dòng)性濁音陽(yáng)性,雙下肢水腫。急查血常規(guī):白細(xì)胞 1.86×109/L,中性粒細(xì)胞占 39%,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 0.728×109/L,淋巴細(xì)胞占 44.3%,淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.825×109/L?？崭寡窃?.6～12.3 mmol/L,餐后血糖在 16.1～18.6 mmol/L。凝血酶原時(shí)間為22 s(正常參考值為 13 s)。入院診斷:急性鼻竇炎,左眼眶尖綜合征,左面部蜂窩織炎,肝硬化失代償期,2型糖尿病。給予頭孢他啶 3 g靜脈滴注,2次/d、胰島素、保肝、支持及對(duì)癥處理,同時(shí)在鼻內(nèi)鏡下行鼻腔鼻竇腫物黏膜活檢,做細(xì)菌培養(yǎng)和病理檢查。病理檢查回報(bào)慢性炎癥、炎性滲出及壞死樣物,分泌物涂片可見(jiàn)粗大絲狀霉菌,分支成直角,不分節(jié),考慮細(xì)菌合并毛霉菌感染 (8 d后細(xì)菌培養(yǎng)報(bào)毛霉菌生長(zhǎng))。

CT檢查示全組鼻竇炎,雙側(cè)額竇、篩竇、上頜竇、蝶竇含氣差,竇腔內(nèi)可見(jiàn)軟組織密度影,左眶內(nèi)可見(jiàn)密度稍高影,球后肌間隙欠清晰。鼻竇 MRI檢查示密度增高影充滿篩竇、蝶竇,蝶竇外側(cè)壁骨質(zhì)破壞,腫物侵入視神經(jīng)管,視神經(jīng)增粗,邊界模糊。確診鼻眶腦毛霉菌病,隨即在原治療基礎(chǔ)上加用兩性霉素 B脂質(zhì)體 (安浮特克),具體用法為兩性霉素 B脂質(zhì)體 100 mg加入 5%葡萄糖 500 ml中,按 1 mg· kg-1· h-1的速度靜脈滴注。入院 2 d后患者突然出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)和右側(cè)肢體偏癱。復(fù)查顱腦 CT顯示前額部?jī)蓚?cè)頭皮、左眼瞼軟組織腫脹,鼻根部軟組織腫脹,并可見(jiàn)積氣,篩竇、上頜竇、蝶竇內(nèi)密度增高影,左側(cè)球后間隙欠清晰,蛛網(wǎng)膜下腔大量出血;胼胝體體部血腫?；颊卟∏檠杆賽夯?出現(xiàn)高熱、呼吸困難、意識(shí)模糊、全身癲癇大發(fā)作樣抽搐,入院 4 d后死亡。

2 討論

毛霉菌為需氧菌,但可在無(wú)氧條件下生長(zhǎng),其形態(tài)為白色管狀菌絲和黑色球形孢子,菌絲較粗大,不規(guī)則形,菌絲不分隔,分支少,且成直角,菌絲壁厚,直徑為 5～60μm。在病變組織中檢出形態(tài)特征符合毛霉菌菌絲特點(diǎn)的真菌是確診毛霉菌病的金標(biāo)準(zhǔn)。毛霉菌廣泛存在于空氣和自然界的土壤、食品、植物及一切腐敗的有機(jī)物中。有研究表明,病房空氣樣本陽(yáng)性率可達(dá) 22%,1%～3%正常人的口腔、鼻咽部、痰和糞便內(nèi)也可發(fā)現(xiàn)毛霉菌[1]。人類對(duì)真菌感染有天然免疫力,包括皮膚分泌短鏈脂肪酸和乳酸的抗真菌作用,血液中轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin)擴(kuò)散至皮膚角質(zhì)層的抑真菌作用,正常菌群的拮抗作用,尤其是中性粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞的吞噬作用,均在對(duì)抗真菌的防御過(guò)程中擔(dān)負(fù)著重要角色。

2.1 易感因素 毛霉菌是一種條件致病菌,正常人很少發(fā)生感染,致病主要取決于機(jī)體自身和霉菌的生物學(xué)特性兩方面,而前者更為重要。只有在機(jī)體抵抗力低下時(shí)易感因素才能誘發(fā)感染。隨著社會(huì)的老齡化,廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗腫瘤藥物等的廣泛應(yīng)用,器官移植的日益增多以及免疫缺陷綜合征 (AIDS)的流行,使得一些古老的真菌感染率再次上升,尤其是急性侵襲性真菌感染 (invasive fungal infections,IFI)的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)迅速上升。感染的真菌譜也隨之變化,以往常見(jiàn)的白假絲酵母菌感染率呈下降趨勢(shì),而一些不常見(jiàn)的非白假絲酵母菌及曲霉菌的感染率呈上升趨勢(shì),毛霉菌病已成為位列第三的 IFI[2-4]。IFI不但診斷較為困難且病死率高,因此,為規(guī)范 IFI的診治,近年來(lái)國(guó)內(nèi)新出臺(tái)了多個(gè)指南[5-6]。

歐洲深部真菌感染治療指南中列出的 IFI宿主的危險(xiǎn)因素有:(1)中性粒細(xì)胞≤0.5×109/L,持續(xù) 10 d以上;(2)給予合適的廣譜抗生素治療后仍持續(xù)發(fā)熱 ＞4 d;(3)體溫 ＞38℃或 ＜36℃,并有下列情況之一者:①前 60 d內(nèi)曾有中性粒細(xì)胞減少,并持續(xù) 10 d以上;②前 30 d內(nèi)曾用免疫抑制劑;③有深部真菌感染史;④AIDS;⑤器官移植給予免疫抑制劑者,應(yīng)用激素 3周以上。高危因素:(1)中性粒細(xì)胞 ＜0.1×109/L,持續(xù) 3周以上;(2)或中性粒細(xì)胞 ＜0.5×109/L,持續(xù)時(shí)間 ＞5周;(3)有熱帶假絲酵母菌定植;(4)造血干細(xì)胞移植特別是半相合的造血干細(xì)胞移植,器官移植給予免疫抑制劑者,潑尼松 ＞1 mg/kg和中性粒細(xì)胞 ＜0.1×109/L持續(xù)1周以上或潑尼松 ＞2 mg/kg,持續(xù) 2周以上;(5)大劑量化療藥物進(jìn)行化療者。

2.2 病理特征 毛霉菌病的特征性病理改變是浸潤(rùn)、血栓形成和壞死。毛霉菌具有極強(qiáng)的侵入和穿透血管壁的特性,對(duì)血管有明顯親和性,特別是在大小動(dòng)脈內(nèi)彈力膜層繁殖,使彈力膜和中層分開(kāi),造成內(nèi)膜嚴(yán)重?fù)p害,引起血栓形成、梗死和出血,它一旦在感染部位生長(zhǎng)繁殖,菌絲便開(kāi)始迅速地侵犯周?chē)难?通過(guò)血管擴(kuò)散到周?chē)M織、鼻竇、眼球或大腦,所到之處,無(wú)論是皮膚、黏膜、肌肉、神經(jīng)、眼球或腦組織,都會(huì)迅速形成黑色壞死性病灶,對(duì)宿主造成致命的損害[7]。其侵入動(dòng)脈壁后,產(chǎn)生化膿性動(dòng)脈炎,形成炎性栓子,引起相應(yīng)動(dòng)脈栓塞導(dǎo)致周?chē)M織缺血、壞死,侵入靜脈則導(dǎo)致出血,形成組織出血性壞疽,也可形成真菌性動(dòng)脈瘤,栓塞進(jìn)一步加重了組織的缺血、缺氧和酸中毒,也加速了毛霉菌的繁殖和感染的擴(kuò)散,并使得藥物不能到達(dá)病變組織而導(dǎo)致治療失敗。實(shí)驗(yàn)證實(shí)毛霉菌極強(qiáng)的侵襲力與其產(chǎn)生的彈性蛋白酶和蛋白酶有關(guān)[8]。

2.3 臨床表現(xiàn) 毛霉菌病因感染途徑和侵犯部位不同分為 6型,其臨床表現(xiàn)錯(cuò)綜復(fù)雜,且多為繼發(fā)性,常被基礎(chǔ)疾病及合并的細(xì)菌感染所掩蓋,除全身感染表現(xiàn)外,視其侵犯的部位而有不同的臨床表現(xiàn)。(1)鼻眶腦型:此型最常見(jiàn),約占所有病例的 1/3到 1/2。系毛霉菌從鼻腔和口腔黏膜進(jìn)入眼眶、鼻竇及鼻咽部并沿小血管到達(dá)腦部,引起血栓及壞死,形成鼻眶腦綜合征。表現(xiàn)為顏面水腫、涕中帶血絲或鼻出血,突眼、視物模糊,頭痛、意識(shí)障礙、頸部抵抗、腦脊液白細(xì)胞增多,以中性粒細(xì)胞為主,糖及氯化物稍低。Talmi等[3]根據(jù)患者的生存率,病變的范圍將鼻眶腦毛霉菌病分成 4期:I期局限于鼻腔;Ⅱ期局限于鼻腔、同側(cè)鼻竇和眼眶;Ⅲ期累及顱內(nèi),沒(méi)有或只有局限性的認(rèn)知障礙;IV期累及雙側(cè)鼻竇、眼眶及顱內(nèi),意識(shí)喪失或偏癱。(2)肺型:致病菌由呼吸道直接進(jìn)入氣管、支氣管和肺,引起支氣管炎和肺炎,少數(shù)因血管栓塞致肺梗死。發(fā)病率僅次于鼻腦型毛霉菌病。主要臨床表現(xiàn)為咳嗽、咯血、胸痛、呼吸困難等,X線片通常表現(xiàn)為肺段、葉或多葉實(shí)變影,亦可呈團(tuán)塊或結(jié)節(jié)狀,出現(xiàn)新月形空泡征和 (或)偏心的鐮刀狀空泡癥,胸腔積液、肺門(mén)及氣管旁腫塊等。 (3)胃腸型:常在慢性消化道疾病基礎(chǔ)上食用被孢子污染的食物而發(fā)生,臨床表現(xiàn)視受累器官和范圍而不同。常見(jiàn)癥狀有腹痛、腹瀉、嘔吐咖啡色物、便血等。由于血栓,可導(dǎo)致黏膜潰瘍或穿孔。(4)播散型 (敗血癥型):致病菌侵入血流,累及兩個(gè)或多個(gè)器官,形成急性炎癥和栓塞性病灶,病死率接近100%。(5)皮膚型,主要表現(xiàn)為皮膚急性炎癥及組織腫脹,表現(xiàn)為硬結(jié)或斑塊、化膿、壞死,常形成焦痂。壞死組織可脫落形成大的潰瘍。病變也可累及皮下組織、脂肪、肌肉、筋膜等。(6)病灶型:腎、膀胱、子宮、骨或腹主動(dòng)脈等都可被累及,其表現(xiàn)視受累器官的不同而不同。

2.4 診斷 早期診斷對(duì)毛霉菌感染的預(yù)后具有決定性意義,但毛霉菌感染常呈雙重感染或復(fù)合感染,臨床表現(xiàn)不典型,為基礎(chǔ)疾病或藥物治療掩蓋或混淆,因此,臨床上毛霉菌感染早期診斷非常困難。在病變組織中檢出形態(tài)特征符合毛霉菌菌絲特點(diǎn)的真菌是確診毛霉菌病的金標(biāo)準(zhǔn)。目前臨床尚無(wú)可靠的血清學(xué)檢驗(yàn)手段來(lái)快速診斷毛霉菌病,PCR技術(shù)雖然可以快速明確真菌種類,但敏感度較低,假陽(yáng)性率偏高,尚不能作為常規(guī)診斷方法。近年開(kāi)展的血液標(biāo)本中真菌細(xì)胞壁成分曲霉菌半乳甘露聚糖抗原 (GM)和 1,3-β-D葡聚糖抗原 (G試驗(yàn))是診斷 IFI的微生物學(xué)依據(jù)之一,其敏感度和特異度均達(dá)到80%以上。這兩項(xiàng)檢測(cè)已被美國(guó)食品藥品管理局和歐洲許多國(guó)家批準(zhǔn)用于血液、腫瘤等免疫受損者中 IFI的診斷,但 G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)在毛霉菌感染時(shí)均為陰性;痰液、針吸液及支氣管肺泡灌洗液病原體培養(yǎng)需要時(shí)間較長(zhǎng),且陽(yáng)性率 ＜5%,也不適合快速診斷,血培養(yǎng)的陽(yáng)性率更低;只有對(duì)感染組織活檢,行組織病理學(xué)檢查可以直觀確切地鑒別病原體,所以活組織中真菌形態(tài)的顯微鏡檢查可提供快速診斷,是惟一的、最可靠的早期確診手段。

綜上所述,臨床上真菌感染具有兩高兩低的特點(diǎn),即感染率和病死率高,臨床診斷和實(shí)驗(yàn)室診斷率低。真菌感染除了臨床上有感染的表現(xiàn)外,還應(yīng)考慮患者是否有多項(xiàng)高危因素,以及抗生素治療的效果,結(jié)合影像學(xué)和組織病理學(xué)檢查綜合分析判斷。針對(duì)這些問(wèn)題,2006年中國(guó)侵襲性肺部真菌感染工作組參照歐美國(guó)家相關(guān)指南并結(jié)合國(guó)情,反復(fù)討論后制定出了診斷和治療標(biāo)準(zhǔn) (草案)[6],其中指出侵襲性肺部真菌感染的診斷由宿主因素、臨床特征、微生物學(xué)檢查和組織病理學(xué)4部分組成,并將診斷過(guò)程分為確診 (prove)、臨床診斷 (probable)及擬診 (possible)3個(gè)級(jí)別,為臨床診斷提供指南。

通過(guò)本例觀察認(rèn)為毛霉菌感染累及鼻腔、腭部,眼部呈黑色壞死性損害,此黑色焦痂及從眶部膿腔流出黑色的膿液具有診斷價(jià)值,CT影像學(xué)檢查在毛霉菌性鼻 -鼻竇炎的早期發(fā)現(xiàn)和觀察病情的進(jìn)展上具有重要作用,特異性較高。影像學(xué)表現(xiàn)為竇壁骨質(zhì)侵蝕破壞、變薄,竇腔大多正常,鼻竇黏膜增厚,鼻竇軟組織團(tuán)塊影,還可在竇內(nèi)出現(xiàn)液平面,侵襲眶內(nèi)則出現(xiàn)球后軟組織影。早期受損部位特征性黑色壞死性損害及典型炎性浸潤(rùn)影像學(xué)表現(xiàn)[9]應(yīng)納入臨床診斷。另外,對(duì)于中性粒細(xì)胞減少或缺乏的高危患者,一旦出現(xiàn)發(fā)熱,抗生素治療無(wú)效即要警惕真菌感染。

2.5 治療 毛霉菌感染早期臨床表現(xiàn)無(wú)特殊性,病原體的檢出需要一定時(shí)間,難以早期確診而延誤治療,常導(dǎo)致患者死亡。為此,毛霉菌感染的藥物治療主要分為預(yù)防性用藥、經(jīng)驗(yàn)治療和確診治療[10]。預(yù)防治療是指在真菌感染高?；颊咧蓄A(yù)先應(yīng)用抗真菌治療;經(jīng)驗(yàn)性治療是指在免疫缺陷、長(zhǎng)期應(yīng)用激素治療后出現(xiàn)不明原因發(fā)熱,廣譜抗生素治療 7 d無(wú)效者,或起初有效但 3～7 d后再出現(xiàn)發(fā)熱,在積極尋找病因的同時(shí),可經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗真菌治療;確診治療是指確診患者應(yīng)足量、足療程、即刻應(yīng)用抗真菌治療。

目前廣泛認(rèn)可的毛霉菌病治療原則是內(nèi)外科綜合治療,即基礎(chǔ)治療 (糾正酮癥,控制血糖,糾正中性粒細(xì)胞缺乏等)、手術(shù)廣泛病灶切除、兩性霉素 B靜脈滴注及高壓氧治療相結(jié)合的聯(lián)合療法。一旦確診為毛霉菌病,立即開(kāi)始靜脈應(yīng)用一線抗真菌藥物兩性霉素 B。Gomez-Lopez等[11]進(jìn)行接合菌體外藥敏實(shí)驗(yàn),證實(shí)接合菌只對(duì)兩性霉素 B敏感,而對(duì)氟胞嘧啶、伊曲康唑、伏立康唑均耐藥。兩性霉素 B是惟一被證明具有確切療效,能減少患者病死率的抗毛霉菌藥物,通過(guò)選擇性地與真菌細(xì)胞膜的麥角固醇結(jié)合改變膜通透性,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外滲而致真菌死亡。其抗菌譜廣,包括除土曲霉菌及放線菌屬外的多數(shù)致病真菌。因可直接作用于靶器官,所需劑量較小而療效大為提高。靜脈給藥,劑量遞增,首次劑量 5～10 mg/d,溶于 5%葡萄糖溶液避光于 6～8 h內(nèi)緩慢靜脈滴注,每日增加 5～10 mg,如能耐受應(yīng)盡早給予大劑量,每日每 kg體質(zhì)量達(dá)到 1～15 mg,病情穩(wěn)定后可隔日給藥,全療程約需 2～5 g。如果不能耐受,可應(yīng)用兩性霉素 B脂質(zhì)體 3～5 mg/kg,同時(shí)常規(guī)靜脈補(bǔ)鉀 4～8 g/d。也可以應(yīng)用胸腺肽等免疫調(diào)節(jié)劑,促進(jìn)患者免疫功能的恢復(fù),作為本病的輔助治療。其他抗真菌藥物大多無(wú)效。

兩性霉素 B有很強(qiáng)的毒副作用,其急性毒副作用包括發(fā)熱、發(fā)冷、肌肉痙攣、嘔吐、頭痛、低血壓、眩暈。本例患者在治療開(kāi)始時(shí)多次出現(xiàn)這些副作用,限制了迅速加大劑量。長(zhǎng)期應(yīng)用兩性霉素 B后可有輕重不等的腎臟損害和頑固性低血鉀,尚可引起貧血、血小板減少,肝臟損害偶見(jiàn)。靜脈滴注過(guò)速可引起心室纖顫或心臟驟停。注射局部可發(fā)生血栓性靜脈炎。用兩性霉素 B治療前先給予解熱藥、抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素可減輕毒性反應(yīng)。為減少靜脈炎,應(yīng)該更換注射部位。定期測(cè)定血尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)及心電圖,若尿素氮 ＞14.2 mmol/L,肌酐 ＞265 mmol/L,應(yīng)減量。若用大劑量普通兩性霉素 B無(wú)法控制病情,可換用兩性霉素 B脂質(zhì)體,以減少毒副反應(yīng)。由于毛霉菌引起血管阻塞,治療藥物難以滲入病灶,有些毛霉菌感染菌株對(duì)兩性霉素 B高度耐藥,故單用抗真菌藥治療效果差時(shí),肺毛霉菌病多主張肺葉切除,鼻眶腦毛霉菌病患者需采取外科清創(chuàng)手術(shù)。手術(shù)治療是一種緊急的基礎(chǔ)療法[12]。臨床觀察表明高壓氧治療是手術(shù)和抗真菌治療之外的一個(gè)非常有用的輔助治療手段,其可能的機(jī)制是高濃度氧能夠增強(qiáng)中性粒細(xì)胞殺滅微生物,而且可以抑制真菌孢子的出芽和菌絲的生長(zhǎng)[13],但還需要更多的病例來(lái)驗(yàn)證其療效。

2.6 經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn) 本例患者肝硬化、糖尿病、脾功能亢進(jìn)致外周血中性粒細(xì)胞明顯減少,是真菌感染的高危人群,尤其是使用廣譜抗生素誘發(fā) IFI的概率非常高[14]。但臨床醫(yī)師對(duì)此類感染沒(méi)有概念,將給予大劑量第三代頭孢菌素治療原發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎期間出現(xiàn)左面部腫脹、左眼脹痛、頭痛、發(fā)熱誤診為普通的細(xì)菌感染,故將抗生素升級(jí)為碳青酶烯類繼續(xù)治療,累計(jì)時(shí)間 3周。抗菌治療無(wú)效,感染擴(kuò)散累及腭部,上腭呈黑色壞死性損害,出現(xiàn)黑色鼻甲、眼周皮膚壞疽伴黑色血性滲出物,醫(yī)生又未認(rèn)識(shí)到這些具有特異診斷價(jià)值的毛霉菌感染,仍然繼續(xù)抗菌治療,直至患者左眼失明。后來(lái),雖然給予兩性霉素 B脂質(zhì)體靜脈滴注抗真菌治療,但為時(shí)已晚,感染向顱內(nèi)浸潤(rùn)形成腦炎和顱內(nèi)出血導(dǎo)致患者死亡。本例患者的診治教訓(xùn)提示,在治療肝病患者常見(jiàn)細(xì)菌感染時(shí),一定要警惕誘發(fā)毛霉菌感染的潛在危險(xiǎn),對(duì)長(zhǎng)期使用抗生素治療而臨床癥狀反而加重的病例,要考慮真菌二重感染的問(wèn)題,對(duì)于擬診患者可酌情給予預(yù)防性或經(jīng)驗(yàn)性治療。另因?yàn)槟δ苷系K,該患者死亡時(shí)蛛網(wǎng)膜下腔大量出血;胼胝體體部血腫。既往文獻(xiàn)報(bào)道肝臟疾患并發(fā)毛霉菌感染患者也存在類似顱內(nèi)出血情況[15],其他疾病并發(fā)的腦型毛霉菌感染,顱內(nèi)出血少見(jiàn),多為腦梗死、壞死、膿腫形成。提示治療肝病并發(fā)毛霉菌感染時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的凝血功能,酌情使用相關(guān)藥物以減少顱內(nèi)出血,延長(zhǎng)生存期。

1 金漢珍,黃德珉,官希吉.實(shí)用新生兒學(xué) [M].2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,1990:213.

2 Eucker J,Sezer O,Graf B,et al.Mucormycoses[J].Mycoses,2001,44(7/8):253-260.

3 Talmi YP,Goldschmeid-Reouven A,Bakon M,et al.Rhino-orbital and rhino-orbito-cerebral mucormycosis[J].Otolaryngol Head Neck Surg,2002,127(1):22-31.

4 Ellis M.Invasive fungal infections:evolving challenges for diagnosis and therapeutics[J].Mol Immunol,2001,38(12/13):947-957.

5 中華內(nèi)科雜志編輯委員會(huì).血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則 (草案)[J].中華內(nèi)科雜志,2005,44(7):554-556.

6 中華內(nèi)科雜志編輯委員會(huì).侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則 (草案)[J].中華內(nèi)科雜志,2006,45(8):697-700.

7 Sugar AM.Mucormycosis[J].Clin Infect Dis,1992,14(Suppl 1):S126-S129.

8 謝民強(qiáng).耳鼻咽喉頭頸部感染性疾病 [M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2005,262:264-267.

9 李東云,梁建平.上頜竇曲霉菌病的 CT表現(xiàn)分析 (附 10例報(bào)告)[J].中國(guó)耳鼻咽喉顱底外科雜志,2002,8(3):198.

10 Segal BH,Almyroudis NG,Battiwalla M,et al.Prevention and early treatment of invasive fungal infection in patients with cancer and neutropenia and in stem cell transplant recipients in the era of newer broadspectrum antifungal agents and diagnostic adjuncts[J].Clin Infect Dis,2007,44(3):402-409.

11 Gomez-Lopez A,Cuenca-Estrella M,Monzon A,et al.In vitro susceptibility of clinical isolates of zygomycota to amphotericin B,flucytosine,itraconazole and voriconazole[J].J Antimicrob Chemother,2001,48(6):919-921.

12 Spellberg B,Edwards J Jr,Ibrahim A.Novel perspectives on mucormycosis:pathophysiology,presentation,and management[J].Clin Microbiol Rev,2005,18(3):556-569.

13 Garcia-Covarrubias L,Barratt DM,Bartlett R,et al.Treatment of mucormycosis with adjunctive hyperbaric oxygen:five cases treated at the same institution and review of the literature[J].Rev Invest Clin,2004,56(1):51-55.

14 李晨,王慧芬,許海苗,等.肝臟疾病并發(fā)醫(yī)院真菌感染 507例分析 [J].實(shí)用肝臟病雜志,2007,10(5):306-308.

15 凌莉,何曉順,曾進(jìn)勝,等.肝移植術(shù)后早期并發(fā)顱內(nèi)出血[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志,2007,33(4):209-212.