非癡呆型血管性認知功能障礙的研究進展

江意春,涂秋云

非癡呆型血管性認知功能障礙 (vascular cognitive impairment-no dementia,V-CIND)是由血管因素導致的認知功能損害的異質(zhì)群體,其認知損害的程度尚未達到癡呆的標準,界于正常和癡呆之間。其顯著的異質(zhì)性表現(xiàn)在危險因素、發(fā)病機制、病理過程、臨床特點以及對治療反應(yīng)的不同等多個方面。V-CIND的存在意味著患者目前的認知功能已出現(xiàn)問題而且預示著將來可能進一步惡化[1],但如果能得到早期診斷和治療,病程的進展可以逆轉(zhuǎn),這點與血管性認知功能障礙 (vascular cognitive impairment,VCI)的其他類型不同。目前對其認知功能的評估存在兩大難題:(1)用于認知評估的神經(jīng)心理學量表難以確定與正常人的劃分界限;(2)鑒別認知功能的損害是否由血管因素所致存在困難[2],加上其本身的異質(zhì)性使得診斷標準一直存在爭論。隨著研究工作的開展,對其了解亦更進一步地深入。本文就 V-CIND的流行病學、神經(jīng)心理、神經(jīng)影像、生物學指標、治療和預防方面的進展進行綜述。

1 流行病學

目前 V-CIND的研究受到選用標準、診斷標準和是否有神經(jīng)影像學檢查的影響,因此還缺乏完整可靠的流行病學資料,但其較高的發(fā)病率毋庸置疑。Pedelty等[3]研究發(fā)現(xiàn) V-CIND大約是 VaD的 2倍,加拿大的健康和老年化的社區(qū)人群研究發(fā)現(xiàn)在 ＞65歲的人群中,V-CIND患病率為 2.6%,而 VaD僅為 1.5%,卒中后的患者發(fā)生率更高。Serrano等[2]對 327例卒中患者進行隨訪研究發(fā)現(xiàn)其 1年后發(fā)病率達 39.5%。

盡管早有一些橫向的研究表明 VCIND是處于認知功能正常和 VaD之間的過渡狀態(tài)[4],但關(guān)于 V-CIND預后與進展的研究報道很少,并且存在爭議。Wentzel等[5]通過長達 5年的隨訪發(fā)現(xiàn)超過半數(shù)的 V-CIND可進展為癡呆。而來自一些流行病學和臨床的資料表明其認知功能的改善很常見,并非都進展為癡呆[6]。Rockwood等[7]對 1 347例老人長達30個月的隨訪研究發(fā)現(xiàn)相對于 VCI其他類型來說,V-CIND在認知功能、日常生活能力、精神行為等方面繼續(xù)加重的比例都較少。Ballard等[8]對 115例 75歲以上卒中 3個月后的 V-CIND在 15個月后再進行隨訪,發(fā)現(xiàn) 30%有不同程度的認知功能下降,其中 9%進展為癡呆,而50%認知功能有所改善,其中 16%的患者簡易精神狀態(tài)檢查 (MMSE)量表評分總分提高 2分。Ingles等[9]發(fā)現(xiàn)影響 VCIND進展的可能危險因素是年齡、既往認知狀況、用藥過量、低血壓,而與神經(jīng)心理學的特點無關(guān),在記憶和軀體功能同時受損的人群中有較高的發(fā)病率。

2 神經(jīng)心理學

近來的研究顯示 V-CIND的神經(jīng)心理學表現(xiàn)多變,個體差異大,這可能與其異質(zhì)性有關(guān),斑片樣損害是其特點,常見執(zhí)行、注意、記憶、語言、視覺空間能力和學習有不同程度的損害。

2.1 執(zhí)行功能損害 執(zhí)行功能的損害最為常見。執(zhí)行功能對高級認知功能如行動計劃、行為的控制及信息的組織、合成、概念化和處理都有很大的幫助,其損害會導致詞語的流暢性[10]、沖動的克制、解決問題的能力、激情的保持[11]、認知的靈活性、抽象能力和精神運動的靈活性受損,工作的記憶也常常受累[12]。Sachdev等[12]發(fā)現(xiàn)執(zhí)行功能的損害常見于皮質(zhì)下小動脈病變所致的 V-CIND,推測其可能與前額葉皮質(zhì)下的環(huán)路受損有關(guān),同時也發(fā)現(xiàn)這與本身的梗死病灶關(guān)系不大。Kramer等[11]在一項研究中發(fā)現(xiàn)伴有皮質(zhì)下一個或多個梗死灶的 V-CIND患者在執(zhí)行功能和視覺記憶方面受損,但是執(zhí)行功能的損害與腦白質(zhì)病變 (WML)的嚴重程度有關(guān),與梗死灶的數(shù)目沒有關(guān)聯(lián)。

2.2 注意力損害 注意力損害也常見于V-CIND患者,其損害會導致反應(yīng)和選擇的速度減慢,警惕性下降,但這種損害也可見于卒中后認知功能正常的患者[13]。常用來評估注意力的測驗包括連線試驗A、數(shù)字廣度記憶、信息處理速度等。Garrett等[14]證實連線試驗 A能夠很好地區(qū)別 V-CIND老年人和正常老年人注意力的差異。Galluzzi等[10]發(fā)現(xiàn)數(shù)字廣度記憶能夠鑒別 V-CIND和遺忘型的輕度認知功能障礙 (a-MCI)。信息處理速度也能鑒別 V-CIND和其他卒中認知功能正常的患者[12]。

2.3 記憶力損害 關(guān)于對 V-CIND記憶損害的特點的認識并不一致。有些研究認為盡管記憶的損害比較明顯,但是詞語記憶相對保存比較完好[12]。Garrett等[14]發(fā)現(xiàn) V-CIND患者與正常老年人相比 VCIND在詞語記憶方面存在很大的困難。同樣 Stephens等[13]也證實與卒中后無認知功能損害者相比,V-CIND存在全面的詞語記憶能力的損害。Nyenhuis等[15]發(fā)現(xiàn)除了精神活動之外,即刻語言回憶能夠很好地鑒別 V-CIND患者和卒中后無認知功能損害的患者。

2.4 日常生活功能受損 由于 V-CIND存在不同的認知功能損害,其日常生活能力 (activity of daily life,ADL)受累的程度也有很大差異,其中卒中后 V-CIND的患者最為嚴重。Stephens等[16]發(fā)現(xiàn) VCIND患者的 ADL水平均有不同程度的受累,從基本的自我料理 (穿衣、洗澡等)到一些復雜的活動如購物、開車等。注意力或整個認知功能損害的患者 ADL損害最顯著,只有記憶力損害者損害較輕,而執(zhí)行功能受損者介于兩者之間。

3 神經(jīng)影像學

目前 CT在臨床已得到廣泛應(yīng)用,但其對 V-CIND的診斷卻不如 MRI敏感,因為越來越多的研究顯示白質(zhì)疏松和無癥狀性腦梗死嚴重影響認知功能,MRI在這方面較 CT具有很大的優(yōu)勢。Wright等[17]對 656例患者的研究發(fā)現(xiàn),亞臨床的腦梗死和白質(zhì)病變同時存在時會導致全面的認知功能下降,而白質(zhì)疏松的總體積超過整個顱腦體積的 0.75%時,認知的靈活性和感覺運動能力將明顯受損,而亞臨床的腦梗死影響認知與病灶部位相關(guān)。Delano-Wood等[18]對一組平均年齡為 75.5歲的老年人進行研究,他們將接近腦室,且長軸與室壁平行的白質(zhì)規(guī)定為腦室周圍白質(zhì)疏松,這樣與深部的白質(zhì)疏松加以區(qū)分,發(fā)現(xiàn)腦室周圍的白質(zhì)疏松與年齡相關(guān),但不會影響認知功能,而深部白質(zhì)疏松可導致執(zhí)行功能和視空間能力的障礙,命名和記憶不受損。

另外,腦萎縮在 V-CIND中的重要性亦不能忽視。Firbank等[19]對 79例卒中后患者研究發(fā)現(xiàn)顳葉中部萎縮比白質(zhì)病變更能提示疾病的進展和抑郁癥狀的發(fā)生。Bastos-Leite等[20]發(fā)現(xiàn)顳葉中部萎縮與認知功能損害密切相關(guān),這種損害包括執(zhí)行功能障礙。

新的 MRI技術(shù)的應(yīng)用有助于加快我們對 V-CIND的病理生理機制的理解。磁共振彌散張量成像 (magnetic resonance diffusion tensor imaging,DTI)能夠?qū)ι窠?jīng)纖維的走行予以成像,采用其對 VCIND進行研究,將有助于理解病變部位和臨床表現(xiàn)之間的關(guān)系[21]。白質(zhì)病變損害神經(jīng)元通路的完整性,在 DTI上出現(xiàn)高平均擴散率 (mean diffusivity,MD)和低分數(shù)各項異性 (fractional anisotropy,FA)。通過 DTI發(fā)現(xiàn)所謂的白質(zhì)病變并不一定是缺血性病變,有些只是一些軸突脫失[22]。DTI最終也使每個傳導束神經(jīng)纖維的數(shù)量和其所連接功能區(qū)域個數(shù)測量成為現(xiàn)實。磁共振波譜分析 (MRS)能提供組織的代謝及生化方面的信息,近來也用于對 V-CIND的研究,最常用的是質(zhì)子 MRS(1H-MRS)。 Ross等[23]用 1HMRS和 MRI對 49例卒中或短暫性腦缺血發(fā)作 (TIA)患者和 60例健康人群的研究發(fā)現(xiàn),額葉的 N-乙酰天門冬氨酸/肌酸 (NAA/Cr)比值能預示試驗組 1年后和 3年后的認知功能下降,而額葉的NAA峰能預示對照組 1年后認知功能的下降,且比 MRI更加靈敏。

4 生物學標志物

4.1 血清生物學標志物 血清標志物的特異性較差,但也能間接反應(yīng)疾病的進展。van Vliet等[24]對年齡大于 85歲的599位老年人長達 5年的縱向研究發(fā)現(xiàn),在 APOE4表型的人群中血清 Ca2+濃度升高會加重認知功能損害。Haan等[25]研究發(fā)現(xiàn)在攜帶 APOE4的人群中,高濃度 C反應(yīng)蛋白意味著低 V-CIND和癡呆的發(fā)病率,這可能與免疫功能完整性有關(guān),但Xu等[26]研究發(fā)現(xiàn)高濃度 C反應(yīng)蛋白會加重認知功能的損害,增加進展為癡呆的風險。

4.2 腦脊液生物學標志物 與血清生物學標志物相比,腦脊液生物學標志物對 V-CIND患者的識別能力更強。腦脊液的清蛋白指數(shù)是反應(yīng)血 -腦脊液屏障完整性的一個重要指標,其升高提示清蛋白滲漏,而各種癡呆中血 -腦脊液屏障的功能都存在不同程度的損害[27],這種現(xiàn)象在皮質(zhì)下血管病變中更加嚴重[28]?；|(zhì)金屬蛋白酶 (MMP)可作用于腦血管之間的緊密連接,因此破壞血 -腦脊液屏障而引起脫髓鞘病變。在已知的 26種金屬蛋白酶中,MMP-2和 MMP-9研究最多,MMP-2表達穩(wěn)定,而 MMP-9的表達與炎癥相關(guān),且與 AD相比在 VCI中具有特異性[29-30]。神經(jīng)絲蛋白是一種細胞骨架蛋白,由 3種分子量不同的蛋白組成,即低分子、中分子和高分子神經(jīng)絲蛋白。Wallin等[31]發(fā)現(xiàn),與 AD患者相比,低分子神經(jīng)絲蛋白濃度在皮質(zhì)下血管病變患者的腦脊液中明顯升高,Tarkowski等[32]研究表明神經(jīng)絲蛋白還可能與軸索脫失、脫髓鞘有關(guān)。Hansson等[33]發(fā)現(xiàn)腦脊液 tau蛋白和磷酸化 tau蛋白的濃度在非血管性癡呆的患者升高,其可以作為有用的陰性指標。

5 治療

目前關(guān)于 V-CIND的有效治療是對于影響認知功能和卒中的血管性危險因素的干預,這與提出 VCI的初衷是一致的。Sachdev等[12]研究發(fā)現(xiàn)卒中后的 V-CIND患者如果不再發(fā)生腦血管疾病,認知功能的繼續(xù)損害是緩慢的,同樣 Srikanth等[34]證實再次卒中會導致全面的認知功能下降。

5.1 高血壓的控制 高血壓病是公認的卒中高危因素,研究發(fā)現(xiàn)它與認知功能密切相關(guān)。Tham等[35]發(fā)現(xiàn)卒中前高血壓與卒中后認知功能下降明顯相關(guān),del Ser等[36]同樣也證實急性卒中時血壓升高會導致疾病進展和認知功能下降。Tzourio等[37]應(yīng)用培垛普利治療高血壓病患者時發(fā)現(xiàn)癡呆的發(fā)生率和卒中再發(fā)后認知功能下降的發(fā)生率均下降。因此必須加強對 V-CIND患者的降壓治療和急性卒中患者的血壓監(jiān)控。

5.2 血糖的控制 糖尿病亦是卒中的危險因素,可導致認知功能下降。但是近來的研究發(fā)現(xiàn)當患者處于糖耐量異常(IGT)或空腹血糖異常 (IFG)階段時,就已經(jīng)存在血管病變,而且可損害認知功能。Daniel等[38]對 23項關(guān)于 IGT和 IFG的研究進行系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn),IGT與認知損害有關(guān),以詞語記憶受損明顯,而其他認知方面受損較少,且隨著年齡的增長其對認知的影響程度更大。因此不僅要加強合并糖尿病的 V-CIND患者的降糖治療,更應(yīng)該關(guān)注處于糖尿病早期的 V-CIND患者的血糖監(jiān)控。

5.3 高血脂的治療 對于膽固醇的治療目前仍存在爭議。Solomon等[39]研究表明中年期血漿膽固醇水平升高是晚年認知功能損害的危險因素,這可能因為血漿膽固醇水平的升高可導致血管病變,增加認知功能下降的風險。而 van den Kommer等[40]在阿姆斯特丹老年縱向研究中,對1 181例年齡大于 65歲的老年人長達 6年的隨訪發(fā)現(xiàn),膽固醇水平高的老年人認知功能相對保存較好。他汀類藥物在中年時的應(yīng)用可以保護認知功能尚需更多的研究證明,但其在老年人中對認知功能的保護尚不明確,老年人是否應(yīng)接受降低膽固醇的治療還有爭議[39]。

5.4 抗 AD藥物的作用 到目前為止,用于 V-CIND認知功能改善的藥物也只是沿用治療 AD或輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)的藥物,盡管現(xiàn)在的研究表明 V-CIND與MCI患者存在相同的病理過程,但這些藥物本身對 AD或 MCI的療效較差。Dichgans等[41]對 168例常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病 (CADASIL)患者進行研究發(fā)現(xiàn),多奈帕齊在一定程度上能改善執(zhí)行功能,Meta分析的結(jié)果顯示對 V-CIND只有抗膽堿酯酶抑制劑和金剛烷胺有不確定的療效[42]。盡管這樣,有些患者還是獲得一些臨床癥狀的改善,雖然這些治療不能夠逆轉(zhuǎn)其病情的進展。

5.5 體育鍛煉 適當?shù)腻憻捒梢灶A防 V-CIND。Middleton等[43]在加拿大的健康和老年化的社區(qū)人群研究中,對 1萬多人的隨訪研究發(fā)現(xiàn),中等強度以上的鍛煉能夠減少女性患 V-CIND風險,與很少鍛煉者相比 OR為 0.34〔95%CI(0.18,0.63)〕,而且這種差異僅見于 V-CIND,對于 MCI和正常的老年化認知功能下降并沒有很大的改善。

5.6 認知康復 如同卒中患者的偏癱肢體的康復訓練一樣,認知康復對 VCIND患者的認知功能改善非常重要。但認知康復目前僅存在一些指導性原則,還沒有以 V-CIND為目的的系統(tǒng)研究。認知康復要講究技巧,如果能很好地利用患者現(xiàn)存的相對完整的記憶、認知功能,制定針對其認知缺點的策略,對其認知的康復非常有幫助。另外,照顧者在認知康復中的作用是不可忽視的,很多有效、積極的方法都是靠其執(zhí)行。Zarit等[44]對 AD患者及其照顧者提出的要求對 V-CIND也有指導作用,具體如下:(1)兩者之間的溝通必須方便;(2)由其他的朋友和家人強調(diào)兩者之間的關(guān)系;(3)制定針對記憶逐漸惡化的策略;(4)設(shè)法使患者相信自己有價值;(5)讓患者學會處理悲傷及迷茫;(6)掌握疾病和治療的相關(guān)知識。

VaD是晚年的疾病,但它的有效治療和預防應(yīng)針對中年甚至青年人群。VCIND作為 VaD的高危人群,必須予以足夠的重視。目前還存在很多難題,其本身只是個臨床概念,怎樣給其一個準確定義,闡明其病理生理機制,發(fā)現(xiàn)可靠的生物學標志物,給予患者有效的治療包括危險因素的干預,認知功能改善藥物的研發(fā)和認知康復的實施等都有待進一步的研究解決。

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