心肺復(fù)蘇中腦損傷保護(hù)藥物的研究進(jìn)展

楊 坤,陳壽權(quán),李章平

心臟驟停 (CA)使全身各組織器官 立即缺血缺氧,及時有效的心肺復(fù)蘇(CPR)雖可使大多數(shù) CA患者恢復(fù)心搏,但復(fù)蘇后出現(xiàn)的全腦損傷仍是復(fù)蘇最終成功或完全康復(fù)的難題。快速而有效地進(jìn)行CPR無疑是腦復(fù)蘇的前提,腦復(fù)蘇已經(jīng)成為現(xiàn)代 CPR的早期靶向。近年來,在對有關(guān) CA后急性腦缺血再灌注損傷的病理生理機(jī)制研究的同時,對復(fù)蘇后腦損傷有效保護(hù)措施的研究已取得了進(jìn)展。現(xiàn)就CPR中腦損傷保護(hù)藥物的研究進(jìn)展做一綜述。

1 血管收縮劑

重建重要器官的再灌注在 CPR初期起著很重要的作用,應(yīng)用血管加壓藥增加主動脈舒張壓、冠狀動脈 (冠脈)和大腦灌注壓,增加心腦的血流灌注,對于腦復(fù)蘇具有最初的意義。腎上腺素具有變力、變時的不利作用。近年來對腎上腺素功效的質(zhì)疑,促進(jìn)了對有血流動力學(xué)特性的選擇性血管收縮劑的應(yīng)用研究,包括選擇性 α2腎上腺素能制劑和其他非腎上腺素能的血管收縮藥如血管加壓素。但除α2-受體激動劑外,其他腎上腺素能血管收縮藥也都有變力和變時的有害作用。實(shí)驗(yàn)證明,α2-腎上腺素受體激動劑 α-去甲腎上腺素在復(fù)蘇后能增加大腦灌注壓且沒有危害[1]。血管加壓素和內(nèi)皮素 -1(ET-1)是非腎上腺素能血管升壓藥物。Wenzel等[2]對豬復(fù)蘇模型的研究證實(shí)了血管加壓素不但能有效地提高冠脈灌注壓和心肌血流,而且能明顯改善豬復(fù)蘇后的神經(jīng)功能恢復(fù),甚至完全恢復(fù)。Holzer等[3]用豬復(fù)蘇模型研究了復(fù)蘇中不同劑量的 ET-1與腎上腺素對其腦和心肌血流量的影響,發(fā)現(xiàn)自主循環(huán)恢復(fù)(ROSC)后,接受 ET-1(50、100、200 μg)的各組腦血流量 (CBF,即每 100 g腦組織在單位時間內(nèi)通過的血流量)中位數(shù)明顯高于對照組,而對照組和腎上腺素組腦血流量均下降,但各治療組間心肌血流量 (MBF)沒有很大差別,表明 ET-1增加腦血流量優(yōu)于腎上腺素。

2 溶栓劑

早期微循環(huán)灌注不足是引起復(fù)蘇后腦功能損傷的重要原因之一,溶栓劑可促進(jìn)CA后大腦和冠脈的再灌注,對腦復(fù)蘇非常重要。隨著開放性研究的臨床實(shí)踐和數(shù)據(jù)的增加,在常規(guī)復(fù)蘇程序失敗后,已主張在 CPR期間可以溶栓以穩(wěn)定血流動力,增加大面積肺栓塞、急性心肌梗死患者的存活率。在給予溶栓劑后,一些患者甚至在 CPR 90 min后還很穩(wěn)定[4]。Schreiber等[5]報道了有目擊者的因急性心肌梗死院外 CA者 157例,其中應(yīng)用溶栓劑治療的 42例 (27%)神經(jīng)功能恢復(fù)率更高(69%vs 50%,P=0.03),認(rèn)為在 CPR后給予溶栓劑治療有助于改善神經(jīng)功能預(yù)后。Kurkciyan等[6]的研究也證實(shí)溶栓治療組患者的遠(yuǎn)期神經(jīng)功能恢復(fù)明顯好于非溶栓治療組。最近,Hans等[7]報告 1例院外急性心肌梗死致室顫,復(fù)蘇 15 min未成功后即早期應(yīng)用溶栓劑獲得 ROSC,患者存活后神經(jīng)功能完全恢復(fù)。

3 自由基清除劑

自由基及其相關(guān)的氧化應(yīng)激在 CPR后的缺血再灌注損傷中起重要作用,給予自由基清除劑可以對抗自由基的損傷作用。Liu等[8]在小豬復(fù)蘇模型聯(lián)合應(yīng)用自由基清除劑 2-苯叔丁基硝酮 (PBN)和環(huán)孢菌素 A(CsA),發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組能更快達(dá)到 ROSC,能增加大腦血流量且神經(jīng)功能恢復(fù)更好,但冠狀動脈灌注壓沒有差別。但他在另一項豬模型研究中,于CPR中和 ROSC后分別給予自由基清除劑S-PBN和弱血管舒張藥三羥甲基氨基甲烷緩沖混合液 (TBM),發(fā)現(xiàn) TBM組ROSC后大腦皮質(zhì)血流量顯著大于 SPBN組,但在大腦皮質(zhì)血流量和平均動脈壓之間的回歸系數(shù) S-PBN組低于 TBM組[9]。Kofler等[10]在大鼠 CA復(fù)蘇模型中研究了超氧化物歧化酶 (SOD)對神經(jīng)功能的保護(hù)作用,發(fā)現(xiàn) SOD過表達(dá)和雌激素聯(lián)合對 CA大鼠具有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用。

4 ATP“雞尾酒”療法

Paskitti等[11]用大鼠 CA模型在全腦缺血 7 min后以 ATP-MgCl2(4 mg/ml×3 ml)再灌注,并用腎上腺素 (18μg/ml)阻斷 ATP的血管舒張作用,用微量的釩酸鹽 (2.4μg/ml)靜脈輸注 8 min以上,使缺血后的神經(jīng)蛋白合成達(dá)到 3倍,作為一種神經(jīng)保護(hù)治療。最近 Weng等[12]在鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯苛怂幬镫u尾酒療法對腦缺血的作用,包括應(yīng)用抗菌藥米諾環(huán)素、谷氨酸拮抗劑利魯唑、鈣通道阻滯劑尼莫地平,發(fā)現(xiàn)在缺血后 2 h給藥能明顯降低梗死面積,表明腦缺血損傷的發(fā)展與多種病理生理機(jī)制的靶向作用相關(guān),而雞尾酒聯(lián)合治療可以減輕缺血后損傷。

5 腺苷

能量代謝紊亂和腺嘌呤核苷酸不足對CA復(fù)蘇后的腦復(fù)蘇有重要的影響。Xu等[13]用大鼠 CA復(fù)蘇模型研究了腺苷在缺血 12 min對大腦恢復(fù)的作用,發(fā)現(xiàn)復(fù)蘇后立即使用腺苷 (7.2 mg/kg)的治療組 4 d存活率增加,并可延遲了海馬 CA1區(qū)的神經(jīng)元損傷。復(fù)蘇 1 h后治療組腦血流量有明顯的增加。治療組在復(fù)蘇后 48 h內(nèi),皮質(zhì)、腦干和海馬水腫較輕。治療組在復(fù)蘇中腦溫也明顯降低,認(rèn)為腺苷和腺苷受體顯效劑可作為治療 CA和復(fù)蘇后缺血再灌注損傷的輔助手段。

6 麻醉或鎮(zhèn)靜劑

巴比妥鹽能降低腦代謝、減輕腦水腫、減少抽搐發(fā)生,對于 CA后 ROSC的患者在鎮(zhèn)靜、抗痙攣或降低顱內(nèi)壓的特定治療方面,巴比妥鹽是安全有效的。有人認(rèn)為它能改善 CA后 ROSC患者的神經(jīng)功能、改善腦氧的供需比例、增加細(xì)胞能量儲存。Reid等[14]經(jīng)過 7年的 CA復(fù)蘇模型研究,比較了戊巴比妥鈉和氯胺酮的效用,氯胺酮能刺激心臟功能、輕度抑制呼吸功能,但抑制腦蛋白合成;戊巴比妥鈉抑制大腦蛋白質(zhì)合成較弱,但抑制心臟和呼吸功能。Behringer等[15]對狗以放血法致 CA進(jìn)行模型研究,發(fā)現(xiàn)無論單用硫噴妥鈉或硫噴妥鈉合用苯妥英鈉,都不能對20 min無灌流的模型提供持續(xù)有效的腦保護(hù)。

Schmidt等[16]研究了氙氣對豬 CA誘導(dǎo)的大腦損傷的保護(hù)作用,將 24只 12～16周的豬隨機(jī)分組,一組在心臟停跳前接受 75%氙氣和 25%氧氣麻醉,另一組在心臟停跳前接受靜脈麻醉、25%氧氣機(jī)械通氣 15 min,在心臟停跳 4 min后進(jìn)行CRP1 min,檢測全身血流動力學(xué)、顱內(nèi)壓、腦組織分壓和腦微量滲析參數(shù)。結(jié)果顯示,心臟停跳 60 s后腦組織分壓下降到少于 5 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa),腦電圖活動度也隨之下降,腦微量滲析參數(shù)中作為損傷標(biāo)記的丙三醇顯著增加,在兩組心臟驟停 90 min后達(dá)到高峰。與全身靜脈麻醉組相比,氙氣組丙三醇濃度在再灌注時明顯降低且較快恢復(fù)正常。表明氙氣能通過微量的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)對腦細(xì)胞損傷和代謝產(chǎn)生保護(hù)作用。

右旋美托咪啶 (dexmedetomidine,DEX)是一種對危重患者起短期鎮(zhèn)靜作用的 α2-受體激動劑。Iida等[17]研究了右旋美托咪啶對狗復(fù)蘇模型的保護(hù)作用,發(fā)現(xiàn)應(yīng)用 DEX組與對照組比較,所需除顫的次數(shù)、苯腎上腺素的用量、復(fù)蘇后發(fā)生室性異位搏動的數(shù)量均明顯減少,認(rèn)為DEX可能有助于復(fù)蘇后體循環(huán)的穩(wěn)定。

7 N-甲基 -D-天冬氨酸 (NMDA)阻滯劑

CA后發(fā)生的腦水腫提示腦缺血再灌注損傷的嚴(yán)重性,NMDA受體在腦水腫形成中起重要作用。NMDA受體拮抗劑艾芬地爾可以減輕大鼠缺血再灌注后的腦水腫并減小損傷面積。Xiao等[18]將 18只雄性SD大鼠分成正常組 (n=6)、安慰劑組(n=6)和艾芬地爾組 (n=6),在動物窒息8 min引起 CA后行 CPR。艾芬地爾或安慰劑10 mg/kg在心臟停跳前5 min腹腔內(nèi)注射。以復(fù)蘇后 1 h測量大腦的干濕比重來評估腦水腫程度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)大腦干濕比重為:正常組 (5.64±0.44),安慰劑組 (7.34±0.95),艾芬地爾組 (5.93±0.40),艾芬地爾組與安慰劑組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05),表明艾芬地爾能降低 CA引起的腦水腫。

8 其他

Noppens等[19]研究了雌二醇 (E2)對 CPR后神經(jīng)保護(hù)作用。大鼠被隨機(jī)分成 6組,注射氯化鉀誘導(dǎo) CA后 10 min開始 CPR,在 ROSC后 1.5 min接受治療劑量分別為 0.5、2.5、12.5、25.0、50.0 μg的 E2以及賦形劑。結(jié)果顯示,與賦形劑組比較,僅最低劑量 E2組大腦海馬和尾核的損傷明顯減輕,表明生理學(xué)水平的E2對復(fù)蘇后的腦損傷具有神經(jīng)保護(hù)作用。

腦缺血再灌注所致的炎性級聯(lián)反應(yīng)是CA時腦損傷的重要病理機(jī)制。Wang等[20]觀察了大鼠 CA和復(fù)蘇早期腫瘤壞死因子 -α(TNF-α)和腦超微結(jié)構(gòu)的變化以及蛋白水解酶抑制劑烏司他丁(UTI)干預(yù)療效,結(jié)果顯示復(fù)蘇組在復(fù)蘇后 0.5、2、4、6 h各時相 TNF-α水平均顯著增高。與復(fù)蘇組比較,UTI組在復(fù)蘇后 0.5、2、4 h各時相 TNF-α水平均有所降低 (P＜0.05),腦超微結(jié)構(gòu)顯示UTI組腦水腫表現(xiàn)明顯改善。表明在 PCR早期給予 UTI能減低 TNF-α水平、減輕腦損傷。

Juan等[21]研究了大鼠 CA復(fù)蘇后大腦皮質(zhì)缺氧誘導(dǎo)因子 -1(HIF-1)的表達(dá),發(fā)現(xiàn) HIF-1在 1 h內(nèi)開始蓄積,并持續(xù)至少 7 d。復(fù)蘇后 12 h～7 d誘導(dǎo) HIF-1靶基因的表達(dá),產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素和谷氨酸 -1。復(fù)蘇后持續(xù)的大腦低氧含量可能是造成 HIF-1蓄積的原因,但最初的缺血也激活了其他非低氧機(jī)制而維持延長了 HIF-1的蓄積作用。CA復(fù)蘇后類胰島素樣生長因子 (IGF-1)表達(dá)上調(diào),IGF-1能誘導(dǎo) HIF-1,而復(fù)蘇后注入選擇性 IGF-1受體拮抗劑可消除 HIF-1的蓄積,HIF-1的激活作用是 IGF-1促進(jìn)腦缺血后細(xì)胞存活的機(jī)制之一。

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