兒童馬凡綜合征臨床特點及誤診分析

葉 陳 克

(溫州醫(yī)學院附屬育英兒童醫(yī)院,浙江 溫州 325000)

馬凡綜合征(MFS)是一種常染色體顯性遺傳、多系統累及的結締組織病,發(fā)病率為1∶9800[1],心血管、眼睛、骨骼等系統均有特征性表現。外顯率呈年齡依賴性,兒童期易誤診或漏診,隨年齡增長臨床表現日益突出,故常在成年期才得以診斷。進行性主動脈擴張、主動脈夾層動脈瘤形成或破裂是引起MFS患者死亡的主要原因。本文回顧性分析10例兒童馬凡綜合征的臨床特點和誤診原因,以提高認識,現分析如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2003年1月～2009年11月本院兒童保健門診共10例MFS,根據1996年De Paepe等診斷標準[2],男 6例,女4例；年齡∶2歲7個月～15歲10個月,其中7例年齡小于6歲；有MFS家族史者3例。臨床癥狀∶其中3例胸骨畸形患兒均外院被診斷為“維生素D缺乏性佝僂病”而給予大劑量維生素D治療無效轉診至本院,另4例以“營養(yǎng)不良”來本院就診。其余均為首次健康體檢而就診。體征∶(1)心血管系統∶5例患兒心前區(qū)Ⅱ°～Ⅵ°收縮期雜音；(2)骨骼系統∶所有患兒體型瘦長,7例身高/指距＞1.05；蜘蛛指 10例,腕征(+)(一手的拇指和小指握對側腕部,拇指小指可重疊,并且重疊超出1cm以上)10例、指征(+)(完全內收的拇指在緊握拳時,拇指端可突出露于手掌尺側緣外)10例；重度漏斗胸手術治療后1例,雞胸6例,脊柱側彎6例,扁平足4例,關節(jié)松弛,過度活動8例,高腭弓3例,特殊面容4例；(3)眼部病變∶全部患兒均有眼部病變,其中雙側晶狀體不完全脫位9例,高度近視7例,散光4例,虹膜震顫4例。

1.2 輔助檢查 (1)超聲心動圖檢查∶房間隔缺損,二尖瓣、三尖瓣及肺動脈瓣輕度返流2例；主動脈竇增寬2例；(2)雙手X線平片∶10例掌骨指數為8.6～8.8；脊柱正側位片∶6例提示脊柱側彎,其中5例側彎超過20°。

1.3 治療與隨訪 5例患兒隨訪1.5～2.5年,余5例均失訪。其中眼部病變患兒,均得到相應治療,2例矯正視力為正常,余3例有不同程度的視力低下；胸骨畸形患兒隨訪期間尚無加重,但2例脊柱側彎均有加重；隨訪期間,心血管系統均無明顯改變。

2 討 論

MFS是由染色體l5q21.2編碼的原纖維蛋白1(FBN1)基因缺陷或突變,導致原纖維蛋白合成減少或缺乏[3]。臨床表現復雜多樣,即使同一家族中的不同患者,表型差異也很大,可能與FBN1基因突變有關[4],病變主要發(fā)生于骨骼、心血管和視覺系統,也可累及肺、皮膚、中樞神經系統及硬腦(脊)膜。

2.1 兒童MFS發(fā)病隱蔽 本組患兒因“維生素D缺乏性佝僂病”、“營養(yǎng)不良”或“健康體檢”而就診,其中僅3例有MFS家族史,提示兒童發(fā)病隱蔽。本組患兒骨骼異常發(fā)生率高,如身高/指距＞1.05為7例、患兒腕征和指征均陽性,胸骨畸形7例,脊柱畸形6例,關節(jié)松弛、過度活動8例,高腭弓3例,特殊面容4例；眼部病變10例；而心血管特征性病變僅2例,表現為主動脈竇增寬。與國外學者報道幼兒和兒童首次診斷MFS是因心血管以外的表現如眼睛病變、骨骼畸形、特殊面容及畸形,而成年人主要是由心功能不全及升主動脈瘤壓迫引起的癥狀首次就診[4]。

2.2 兒童心血管系統累及 本組心血管系統體征不突出,超聲心動圖主要表現為主動脈竇增寬2例,其他如瓣膜的返流均為為非特異性。值得注意的是,MFS患者任何年齡均可發(fā)生心血管系統累及,心血管異常的原因為動脈中層壞死,導致血管瘤、主動脈或肺動脈破裂,主動脈擴張導致供血不足,也可出現左房室瓣病變。MFS生存率取決于心血管并發(fā)癥的嚴重程度[5],其中主動脈擴張、夾層形成甚至破裂是導致本病死亡的直接原因。MFS患者主動脈擴張呈終身性,兒童和青少年時期發(fā)展最快,多數在出現癥狀后2年內死亡[6]。如何早期診斷本病,預防心血管并發(fā)癥,成為降低本病死亡率的關鍵。對患者必要的藥物治療和擇期手術能降低嚴重心血管并發(fā)癥的發(fā)生,延長壽命。本組患兒并未出現顯著的心血管并發(fā)癥,可能隨訪時間較短,病例數不足有關。因此,建議MFS兒童心血管?？崎L期隨訪,定期心臟B超檢查,早期發(fā)現異常,早期藥物及手術干預。

2.3 兒童眼視光系統累及 流行病學調查結果顯示,MFS患者中晶狀體半脫位的發(fā)生率為60.3%～100.0%[7],晶狀體脫位由睫狀小體松弛所致,并可加重虹膜震額和復視。本組中雙側晶狀體不完全脫位達9例。本組電鏡掃描結果顯示MFS患者晶狀體囊袋和懸韌帶纖維結構異常,并且部分患者晶狀體懸韌帶纖維呈進行性病變[7]。發(fā)育異常的晶狀體懸韌帶和半脫位的晶狀體常引起嚴重的屈光不正和視力障礙,本組患兒高度近視7例,散光以及虹膜震顫各4例,且經隨訪治療的5例中,有3例存在視力低下。多數MFS患者表現為進行性高度近視和難以矯正的散光,這同結締組織異常導致鞏膜擴張、眼軸延長、出現后鞏膜圓錐以及球形和小晶體引起相應的屈光異常有關。兒童眼球正處于不斷發(fā)育過程中,若屈光異常未得到及時矯正將影響正常視覺發(fā)育,導致弱視。目前我國尚未建立兒童常規(guī)眼保健項目,并且年幼兒正常的視覺認知尚未形成,語言表達能力有限,無法主動提供視覺異常的主訴,因而眼部異常不易被發(fā)現,只有觀察仔細的家長或醫(yī)生懷疑MFS時才有機會獲得眼視光系統的檢測。

2.4 兒童骨骼系統病變 蜘蛛指(趾)是MFS最顯著的特點之一。本組患兒均體型瘦長,四肢細長,蜘蛛指(趾),部分被誤診為營養(yǎng)不良。故對于體型瘦長的患兒并出現其他相關癥狀,需要高度懷疑為MFS。隨著兒童生長發(fā)育,MFS骨骼異常也更加明顯,如脊柱、胸骨畸形、特殊面容等。與特發(fā)性脊柱側凸不同,MFS患者脊柱側凸多在嬰幼兒期發(fā)病,同性別無關。MFS脊柱側凸的癥狀主要為側凸彎曲處的疼痛及肺功能改變引起的活動后氣促、氣短。本組有6例(60%)出現脊柱側凸,隨訪中有2例加重,但尚未出現癥狀。由于生長突增期是脊柱畸形MFS患兒病變加重的特殊時期,因而需要加強該階段的隨訪觀察。MFS患者胸骨畸形較常見,與肋軟骨的過度生長有關。以男性多發(fā),嚴重程度各異,一般在幼兒期即可出現,直到青少年時期才被發(fā)現[8],許多患者會出現胸腔、胸骨不對稱。本組患兒中胸骨畸形達70%(7例),由于隨訪時間短,尚未發(fā)現明顯的畸形加重。文獻報道約2/3的MFS患者有漏斗胸,本組漏斗胸僅1例。值得注意的是,本組中3例患兒誤診為佝僂病而給予大劑量維生素D治療。故臨床醫(yī)生需要意識到胸骨畸形可由諸多原因引起,不能把診斷思路僅局限于佝僂病中。MFS患者漏斗胸修復術后易發(fā)生愈合延遲,且兒童期手術后復發(fā)十分普遍,故建議避免兒童期行漏斗胸修復術[9],待兒童骨骼發(fā)育成熟再實施手術,術后加強骨科和胸外科的定期隨訪和檢查,避免骨骼畸形復發(fā)。

2.5 MFS兒童的自我保健 MFS患者應避免增加關節(jié)壓力的活動；運動能增加心率、收縮壓和心輸出量,但動態(tài)運動時,周圍血管阻力和舒張壓是降低,而靜態(tài)運動時將升高。故MFS患兒避免高強度的靜態(tài)運動如舉重,建議中低強度的動態(tài)運動(如散步、釣魚、游泳、騎自行車,避免接觸性運動以保護主動脈和晶狀體[9]。

綜上所述,MFS是累及多器官多系統的結締組織病,需要多學科多中心的合作、監(jiān)測和治療。兒童保健科醫(yī)生需要深刻理解體格測量指標的意義,詳細而全面地進行體格檢查,及時發(fā)現骨骼發(fā)育異常,同時加強同其他相關學科的聯系,予以早期診斷。適當的生活指導對MFS兒童十分重要,使各種畸形和損害程度降到最低,預防嚴重并發(fā)癥的發(fā)生,提高生活質量、改善預后,延長生命。

[1]Behrman R E.Nelson Texbook of Pediatric.17th ed.Philadenhia∶W.B.Sauders Company,2004∶2339

[2]De Paepe A,Devereux R B,Dietz H C,et al.Revised diagnostic criteriafor the Marfan syndrome.Am J Med Genet,1996,62∶417

[3]Hollister D W,Godfrey M,Sakai L Y,et al.Marfan S syndrome∶Immunohistologicabnorm alities of the elastin associatedmicrofibrillar fiber system.Med,1990,323(10)∶152

[4]初歌今,張清炯,郭向明.馬凡綜合征的臨床診斷與分子生物學研究進展.中國實用眼科雜志,2002,20(4)∶245

[5]Yazici M,Soydinc S,Davutoglu V,et al.Large ascending aortic aneurysmand severe aortic regurgitation in a 7-year-old child with Marfan syndrome anda review of the literature.Inter J Cardiovas lmag,2004,20∶263

[6]Groenink M,Barbara J M.Severe cardiovascular features of Marran syndrome in childhood∶Just another manifestation or a specific entity?Inter J Cardiovas Imag,2004,211∶269

[7]Maumenee I H.The eye in the Marfan syndrome.Trans AmOphthalmol Soc,1981,79∶684

[8]Adam W,ChandlerM D.李井泉譯.WONCA Online電子病例介紹—馬凡綜合征.中國全科醫(yī)學,2007,10(9)∶722

[9]Dean JC S.Marfan syndrome∶clinical diagnosis and management.European Journal of Human Genetics,2007,15,724