中藥抗 HBV的臨床研究進(jìn)展

俞加勇,吳曉燕綜述,朱方石審校

慢性乙型病毒性肝炎(CHB)嚴(yán)重威脅人類健康,抑制病毒復(fù)制成為治療 CHB的長期目標(biāo),而血清 HBsAg轉(zhuǎn)陰是抗病毒治療的最終目標(biāo)[1]。新近,對其抗病毒治療多采用 IFN-α和核苷(酸)類似物[2],但 HBV仍難以徹底清除,且復(fù)發(fā)率高,難以實(shí)現(xiàn)患者的期望值[3-4],因此,從中醫(yī)藥角度尋求治療乙肝的高效低毒藥物成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)。近年來,中醫(yī)藥對抗 HBV的臨床研究取得了豐碩的成果,有學(xué)者總結(jié)了 100多種中藥可能具有抗 HBV作用,一些復(fù)方、單體、成藥及中藥提取物等也顯示了抗病毒潛在的療效優(yōu)勢[5-6]。本文僅就近 5年來中醫(yī)藥治療 HBV的現(xiàn)狀綜述如下。

1 中藥復(fù)方抗 HBV的作用

許多學(xué)者采用中藥復(fù)方對乙肝患者進(jìn)行了抗病毒的臨床研究,取得了較好的療效,臨床報(bào)道較多。李先鋒[7]用口服益肝解毒湯(由太子參、柴胡、郁金等 18味組成)治療 89例 CHB患者,每日 1劑;對照組 73例給予甘利欣注射液 30ml、門冬氨酸鉀鎂注射液 20ml,每日 1次,靜脈滴注,加服復(fù)方益肝靈片,每次 4片,每日 3次;3個(gè)月后結(jié)果顯示,治療組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率為 46.4%,與對照組 16.0%比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。戴廣法[8]則采用解毒治本湯劑(葉下珠、茵陳、田基黃等組成),每日 1劑,治療 30例 CHB患者;與 30例口服護(hù)肝片進(jìn)行對比,3個(gè)月后治療組 HBV-DNA的轉(zhuǎn)陰率為 66.7%,對照組為 8%(P＜0.01)。有人研究證實(shí)[9],葉下珠中所含主要活性成分沒食子酸,具有明顯的抗乙肝病毒作用;并具有提高機(jī)體免疫力,防止肝細(xì)胞損傷和抗肝纖維化作用。此外,江偉[10]運(yùn)用益氣化瘀解毒湯(黃芪、赤芍、丹參等組成)治療 70例 CHB患者,每日 1劑口服,與 50例對照組口服甘利欣膠囊進(jìn)行比較,1療程均為 15天,3個(gè)療程后顯示,治療組 HBV-DNA的轉(zhuǎn)陰率為 32.86%,對照組為 12%,兩組存在差異(P＜0.05)。上述研究表明,中藥復(fù)方對 CHB患者具有一定的抗病毒作用,主要體現(xiàn)在對 HBV-DNA病毒量的抑制及提高轉(zhuǎn)陰率,但抗HBV的作用靶點(diǎn)和環(huán)節(jié)尚不十分明確,中藥復(fù)方中發(fā)揮抗病毒作用的主要成分尚不清楚,其抗 HBV作用機(jī)制研究尚有待深入。

2 成藥制劑抗病毒的作用

不少學(xué)者運(yùn)用自擬成藥或上市成藥進(jìn)行抗HBV的療效觀察,取得較好的成果。如鄭永光[11]用五酯膠囊口服治療 35例 CHB患者,與口服聯(lián)苯雙酯、護(hù)肝片對照組 25例進(jìn)行療效對比,療程 90天,結(jié)果治療組 HBeAg和 HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均明顯高于對照組(P＞0.01),并認(rèn)為五酯膠囊通過肝細(xì)胞中游離型核糖體蛋白和rRNA,進(jìn)而加速了膜固有結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)的合成,使細(xì)胞的結(jié)構(gòu)特別使膜的結(jié)構(gòu)和功能加強(qiáng),從而增加了肝細(xì)胞對毒物的抵御能力和損傷修復(fù)能力,從而達(dá)到抗病毒的作用。單勇等[12]用抗病毒膠囊(由板蘭根、黃連、黃芩等組成)對 30例 CHB患者進(jìn)行了治療觀察,并與 30例口服拉米夫定進(jìn)行療效對比,療程 12個(gè)月,結(jié)果顯示,治療組 HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率雖低于拉米夫定對照組(P＜0.05),但停藥 12個(gè)月后,對照組的 DNA反跳率明顯高于治療組(P＜0.05),表明抗病毒膠囊在降低HBV-DNA含量、改善肝功能等方面,遠(yuǎn)期療效優(yōu)于拉米夫定,拉米夫定耐藥率很高[13-14]。此外,陳建杰等[15]運(yùn)用補(bǔ)腎沖劑(菟絲子、生地黃、青皮等組成)治療 49例 CHB患者,與 41例拉米夫定對照組進(jìn)行比較,治療組在治療后 3、6、9個(gè)月 HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率均低于對照組(P＜0.05),但 1年后復(fù)查,兩組比較并無顯著性差異(P＞0.05),治療組 HBVDNA陰轉(zhuǎn)率與療程顯著相關(guān)(P＜0.05);表明隨著療程延長,中藥的效果呈遞增趨勢。郝明霞等[16]亦運(yùn)用自制成藥加昧甘露消毒丹(由霍香、石菖莆、葉下珠等組成)治療 100例 CHB患者,與 49例口服拉米夫定組比較,2個(gè)月后,治療組 HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率(56%)亦低于對照組(63.2%),但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療組改善臨床癥狀、恢復(fù)肝功能優(yōu)于對照組(P＜0.05),表明加味甘露消毒丹抑制血清HBV-DNA復(fù)制臨床療效可靠,且具有保護(hù)肝功能的作用。上述可見,中成藥抗乙肝病毒作用療效確切,其遠(yuǎn)期療效顯示出明顯優(yōu)勢。但目前尚缺乏特異性的抗 HBV的成藥制劑,故研制具有特異性抗HBV的中成藥是未來研究的重要方向之一。

3 中西藥聯(lián)抗 HBV的作用

近年來不少報(bào)道中西藥聯(lián)用或中西醫(yī)結(jié)合療法對 CHB的抗病毒具有較好的協(xié)同作用,療效明顯高于單純西藥組和單純中藥組。如邵鳴等[17]采用口服中藥湯劑(由柴胡、郁金、炒白術(shù)、蒲公英、甘草等組成)聯(lián)合拉米夫定治療 40例 CHB患者,與單純用口服拉米夫定組 40例患者進(jìn)行對比,治療 1年后,治療組 HBV-DNA的轉(zhuǎn)陰率為 77.5%,對照組為30%(P＜0.05)。分析認(rèn)為,拉米夫定與病毒聚合酶結(jié)合后,可以競爭抑制聚合酶的活性,造成 HBVDNA鏈的合成終止,從而抑制病毒復(fù)制,而配合中藥清肝解毒治療后抗病毒的效果明顯增加。張迎春等[18]則采用加味小柴胡湯(由柴胡、黃芩、人參、大棗等組成)聯(lián)合干擾素 α-2b治療 40例 CHB患者,與單純干擾素組 45例進(jìn)行對照,療程 6個(gè)月,結(jié)果顯示,治療組與對照組在 12周和 24周后 HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率分別為 28%和 18%及 56%和 33%,治療組明顯高于對照組(P＜0.05),且治療組不良反應(yīng)亦明顯低于對照組,認(rèn)為加味小柴胡湯聯(lián)合干擾素可明顯提高病毒學(xué)應(yīng)答率。季瑜等[19]運(yùn)用健肝散(由生曬參、生白芍、生黃芪、丹參等組成,袋泡劑),每日 3次,每次 1袋沖服,聯(lián)合賀普丁 100mg/日口服,治療 50例 CHB患者,分別與單純賀普丁對照 1組50例和單純健肝散對照 2組 50例進(jìn)行比較,治療 6個(gè)月、12個(gè)月后,治療組 HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率均高于純西藥和純中藥組,提示中西藥聯(lián)用可增強(qiáng)抗病毒作用。粱宏[20]運(yùn)用口服扶正解毒湯(由黃芪、白花蛇舌草、柴胡等組成)聯(lián)合阿德福韋酯 10 mg/日治療34例 CHB患者,與 34例單純口服阿德福韋酯 10 mg/日的患者進(jìn)行比較,6個(gè)月后,治療組 HBV-DNA的轉(zhuǎn)陰率為 79.4%,對照組為 61.8%,兩組差異顯著(P＜0.05)。上述可見,中西藥聯(lián)用、先中后西或先西后中的貫序療法具有協(xié)同發(fā)揮療效、減毒增效、縮短療程等優(yōu)勢,并為提高抗 HBV的遠(yuǎn)期療效提供了治療思路。

4 單味中藥及提取物抗 HBV的作用

許多學(xué)者采用單味中藥或提取物對乙肝患者進(jìn)行了抗病毒的研究探索,取得了較好的成果,臨床報(bào)道較多。陳潔云[21]運(yùn)用苦參素注射液600mg/日靜脈給藥 1個(gè)月,后改服苦參素膠囊 200mg,3次 /日,2個(gè)月,與 24例一般護(hù)肝藥靜脈滴注 3個(gè)月相比較,治療組和對照組 HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率分別為44.1%和 8.8%;HBeAg陰轉(zhuǎn)率分別為 29.4%和0%,兩者比較均有顯著差異(P＜0.01)。曹興國等[22]采用口服苦參素膠囊(200 mg/次,3次 /日)聯(lián)合肝利康(4片/次,3次 /日)治療 38例 CHB患者,與 38例單純口服肝利康比較,6個(gè)月后結(jié)果發(fā)現(xiàn),治療組抗病毒的活性呈逐月遞增,HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率在治療后 3和 6個(gè)月為 31.6%和 39.5%,明顯高于對照組的 5.3%和 7.9%,表明苦參素抗病毒作用顯著。有學(xué)者研究認(rèn)為,苦參素抗乙型肝炎病毒的作用可能與其誘導(dǎo)干擾素產(chǎn)生有關(guān)[23-24],其抗病毒的效果可能接近于干擾素。以上研究表明,單味中藥提取物在抗 HBV的領(lǐng)域顯示出抗 HBV的良好效果,有研究挖掘的潛力,其抗 HBV作用及機(jī)制有深入研究的價(jià)值。

5 展 望

綜上所述,中藥復(fù)方、成藥制劑、中西醫(yī)結(jié)合療法以及單味中藥提取物等抗 HBV的作用逐漸得到了證實(shí),并顯示出一定的優(yōu)勢。中醫(yī)藥抗 HBV的作用可能主要體現(xiàn)在：①對 HBV-DNA病毒量的抑制及提高 HBV的轉(zhuǎn)陰率;②改善肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和使細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)功能增強(qiáng),以增加肝細(xì)胞對毒物的抵御能力和損傷修復(fù)能力;③與抗病毒作用西藥協(xié)同發(fā)揮療效而減毒增效;④通過中醫(yī)“扶正解毒”、“清熱化濕”、“活血化瘀”等傳統(tǒng)理論機(jī)制而發(fā)揮療效。此外,中藥的疏肝理氣、活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)等功效,在不同程度上具有抗 HBV的作用,并有助于防治肝炎后肝纖維化的發(fā)生。然而,回顧現(xiàn)狀,尚存如下問題值得我們?nèi)ニ伎迹孩倏?HBV的作用靶點(diǎn)和環(huán)節(jié)尚不十分明確;②中藥復(fù)方中發(fā)揮抗病毒作用的主要成分尚不十分清楚;③個(gè)案報(bào)道、臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)樣本量偏少,可重復(fù)性、可推廣性尚不能確定[25]。因此,我們認(rèn)為,上述現(xiàn)狀的不足,正是今后進(jìn)一步研究深入的重點(diǎn)方向和探索的目標(biāo)之一。我們相信,隨著中醫(yī)藥科技的發(fā)展及廣大醫(yī)學(xué)者的不斷努力,中醫(yī)藥抗 HBV的臨床研究無論在理論層次還是在方法學(xué)領(lǐng)域?qū)?huì)得到新的飛躍和突破。

[1]Liaw YF,Leung N,Guan R,et a1.Mefican I.Asian-Pacific consensus statement on themanagement of chronic hepatitis B：an update[J].JGastroenterol Hepatol,2003,18(2)：239.

[2]Lok AS,McMahon BJ.AASLD practice Guidelines.Chronic hepatitis B：update of theraoeutic guidelines[J].Rom JGastronterol,2004,13(2)：150-154.

[3]溫帆淵.慢性乙型肝炎抗病毒治療的現(xiàn)狀及展望[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2005,21(10)：1183-1184.

[4]潘雪飛,張長法.對乙型肝炎抗病毒治療的思考[J].肝臟,2008,13(5)：416-417.

[5]鐘有添,王小麗,辜寶祥.中醫(yī)藥治療病毒性乙型肝炎研究進(jìn)展[J].贛南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2004,24(2)：224-227.

[6]于洪亮,唐立堯,魏 斌.4種常見中藥治療乙肝的研究進(jìn)展[J].藥學(xué)實(shí)踐雜志,2006,24(1)：31-34.

[7]李先鋒.自擬益肝解毒湯治療慢性乙型肝炎 89例[J].社區(qū)中醫(yī)藥,2008,8(10)：6.

[8]戴廣法.解毒治本湯治療慢性乙型肝炎 30例觀察[J].實(shí)用中醫(yī)藥雜志,2007,23(10)：622-623.

[9]馬新宇,裴俊俊.葉下珠藥理研究綜述[J].齊魯藥事,2006,25(2)：104-105.

[10]江 偉.益氣化瘀解毒湯治療慢性乙型肝炎 70例[J].實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志,2007,21(10)：49-50.

[11]鄭永光.五酯膠囊治療慢性乙型肝炎 60例臨床療效觀察[J].中國臨床醫(yī)藥研究雜志,2007,(1)：15-16.

[12]單 勇.抗病毒膠囊治療慢性乙型肝炎的遠(yuǎn)期療效觀察[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新,2009,6(8)：30-31.

[13]Marcellin P,Lau GK,Bonino F,et a1.Peginterfemn alfa-2a alone,lamivudine alone,and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B.N Engl JMed,2004,351(12)：1206-1217.

[14]Lau G,Piratvisuth T,Luo K,et a1.Peginterferon alfa-2a,lamivudine,and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B[J].N Engl JMed,2005,352(26)：2682-2695.

[15]陳建杰,唐芯芯,王靈臺(tái),等.補(bǔ)腎沖劑聯(lián)合苦參素治療肝腎虧虛兼濕熱型慢性乙型肝炎臨床研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2006,26(1)：23-25.

[16]郝明霞,李長秦,王 敏,等.加昧甘露消毒丹對慢性乙型肝炎血清 HBV-DNV影響的臨床研究[J].陜西中醫(yī),2007,28(1)：14-16.

[17]邵 鳴,夏躍勝,李運(yùn)昌,等.拉米夫定聯(lián)合中藥治療活動(dòng)性肝炎肝硬化 40例臨床觀察[J].中國中醫(yī)藥科技,2006,13(3)：190-191.

[18]張迎春,劉中景.加味小柴胡湯聯(lián)合干擾素治療 HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效初步臨床觀察[J].中國實(shí)用醫(yī)藥,2008,3(33)：50-51.

[19]季 瑜,朱時(shí)林,王亞軍,等.“健肝散”聯(lián)合賀普丁治療慢性乙型肝炎 50例臨床觀察[J].江蘇中醫(yī)藥,2008,40(11)：57-58.

[20]粱 宏.阿德福韋酯聯(lián)合扶正解毒湯治療慢性乙型肝炎 34例[J].實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志,2009,23(6)：61-62.

[21]陳浩云.苦參素治療慢性乙型肝炎 48例療效觀察[J].國際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志,2006,33(2)：143.

[22]曹興國,蔡莉靜.苦參素對慢性乙型肝炎病毒復(fù)制的抑制作用[J].中國生化藥物雜志,2007,28(1)：58-59.

[23]劉海波.苦參素治療慢性乙型肝炎 30例分析[J].內(nèi)蒙古民族大學(xué)中醫(yī)報(bào),2009,15(2)：121.

[24]陸倫根,曾民德,茅益民,等.氧化苦參堿治療慢性乙型肝炎的隨機(jī)雙盲對照多中心研究[J].中華肝臟病雜志,2004,12(10)：597-600.

[25]朱方石.對慢性乙型肝炎中醫(yī)藥實(shí)驗(yàn)研究現(xiàn)狀的評述與思考[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2009,27(3)：472-475.