丹紅注射液治療急性腦梗死隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

徐雋瑩 韓登峰 汪惠才

腦梗死約占全部腦卒中的80%左右，平均發(fā)病年齡有下降趨勢(shì)，具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率的特點(diǎn)，是當(dāng)今嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的疾病之一[1]。急性腦梗死屬祖國(guó)醫(yī)學(xué)中風(fēng)病范疇，丹紅注射液是由丹參和紅花經(jīng)現(xiàn)代科學(xué)工藝精制而成，具有擴(kuò)張腦血管、改善微循環(huán)、抑制血小板聚集、防止血小板過(guò)度激活，降低血黏度及腦保護(hù)等作用。近幾年報(bào)道使用丹紅注射液治療急性腦梗死的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的療效并不十分肯定，為了解其有效性及安全性，特別對(duì)丹紅注射液治療急性腦梗死的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)[1]國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。②研究對(duì)象診斷標(biāo)準(zhǔn)符合全國(guó)第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，并經(jīng)頭顱CT和／或磁共振成像(MRI)證實(shí)，病程在14d以?xún)?nèi)。③試驗(yàn)組采用丹紅注射液和常規(guī)對(duì)癥治療措施，對(duì)照組采用其他中西藥和常規(guī)對(duì)癥治療措施或僅用常規(guī)對(duì)癥治療措施，組間具有可比性。

1.2 結(jié)局測(cè)量 本研究擬收集的療效指標(biāo)包括：治療結(jié)束時(shí)的有效率、神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分、對(duì)血液流變學(xué)的影響以及藥物不良反應(yīng)等。

1.3 檢索策略 以“丹紅注射液”“腦梗死”“中風(fēng)”等為檢索詞，檢索電子資料庫(kù)包括：中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBMdisc)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。手工檢索《社區(qū)中醫(yī)藥雜志》、《中國(guó)醫(yī)院用藥雜志》、《中南藥學(xué)雜志》、《吉林醫(yī)學(xué)》、《臨床用藥雜志》、《社區(qū)中醫(yī)藥雜志》、《中國(guó)藥房雜志》等醫(yī)學(xué)雜志。補(bǔ)充檢索確定的相關(guān)文章附錄的參考文獻(xiàn)。

1.4 方法學(xué)評(píng)價(jià) 從隨機(jī)方法、盲法、隨機(jī)方案隱藏、失訪病例及原因、意向治療分析等方面對(duì)納入研究的質(zhì)量進(jìn)行方法學(xué)評(píng)價(jià)。采用Jadad質(zhì)量評(píng)分法，1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。

1.5 資料提取 兩名評(píng)價(jià)員分別單獨(dú)評(píng)價(jià)、選擇試驗(yàn)．并提取資料，如意見(jiàn)不一致，雙方討論協(xié)商解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 統(tǒng)計(jì)分析軟件使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan4．2。計(jì)數(shù)資料采用比數(shù)比表示(odds ratio，OR)，連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)表示，并給出95%可信區(qū)間(confidence intervals，CI)。對(duì)各研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果同質(zhì)性較好時(shí)(P＞0．05)，采用固定效應(yīng)模型(fixedefects mode1)合并效應(yīng)量，當(dāng)存在異質(zhì)性時(shí)，首先排除臨床異質(zhì)性，然后采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effects mode1)。敏感性分析依照排除方法學(xué)質(zhì)量低下的文獻(xiàn)、固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行比較，此外，缺失或失訪病例的計(jì)數(shù)資料將其視為治療失敗，進(jìn)行敏感性分析，即“最差情況演示”分析。潛在的發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖(funnel plot analysis)分析。

表1 納入研究特征

2 結(jié)果

2.1 研究的特征與質(zhì)量 最初檢索確定36篇文章，18篇文章因重復(fù)、非臨床研究或由于研究目的與本系統(tǒng)評(píng)價(jià)不符被排除，余18篇臨床研究文章用于進(jìn)一步評(píng)價(jià)。其中臨床對(duì)照試驗(yàn)13篇，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)18篇。在18篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中試驗(yàn)組除常規(guī)對(duì)癥治療外合用了其他藥物，9篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，最終有9篇文章(共計(jì)996例病人)納入本系統(tǒng)評(píng)價(jià)。無(wú)一研究報(bào)告試驗(yàn)結(jié)束時(shí)的病殘率、生命質(zhì)量，提及退出及失訪情況并進(jìn)行不少于3個(gè)月的隨訪。詳見(jiàn)表l。

2.2 臨床療效

2.2.1 近期有效率 有9篇研究(n=996例)報(bào)道了治療組與對(duì)照組有效率(包括治療有效與無(wú)效)的比較，各研究間無(wú)異質(zhì)性差異(P=0.55)，合并OR：3.15(95%CI2.22～4.48)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明應(yīng)用丹紅注射液治療腦梗死可提高臨床有效率。詳見(jiàn)表2。

表2 有效率的Meta分析(固定效應(yīng)模型)

2.2.2 神經(jīng)功能缺損評(píng)分 2篇研究(n=136)采用神經(jīng)功能缺損評(píng)分，顯示研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.41)，結(jié)果顯示丹紅注射液較對(duì)照組可以降低神經(jīng)功能缺損評(píng)分(WMD=-4.25，P=0.0005)，95%可信區(qū)間表明神經(jīng)功能缺損評(píng)分最低可降低1.86分，最高可降低6.63分。詳見(jiàn)表3。

2.2.3 血液流變學(xué) 4篇研究監(jiān)測(cè)了534例病人的血粘度高切值，研究間有明顯異質(zhì)性(P＜0.01)；監(jiān)測(cè)了512例病人的血粘度低切值，研究間有明顯異質(zhì)性(P＜0.01)；監(jiān)測(cè)了537例病人的血黏度值，研究間有明顯異質(zhì)性(P＜0.01)；有3篇研究監(jiān)測(cè)了528例病人的血紅細(xì)胞壓積值，研究間有明顯異質(zhì)性(P＜0.01)。以上四個(gè)對(duì)血流變學(xué)的研究均存在明顯異質(zhì)性，不能進(jìn)行效應(yīng)量的合并。詳見(jiàn)表4～7。

表3 神經(jīng)功能缺損評(píng)分的Mata分析—中藥對(duì)照(固定效應(yīng)模型)

表4 對(duì)血液流變學(xué)中血粘度高切值的Mata分析

表5 對(duì)血液流變學(xué)中血粘度低切值的Mata分析

2.2.4 不良反應(yīng) 有6篇研究[4.5.7-10](n=796)報(bào)道了不良反應(yīng)，3篇采用對(duì)治療前后的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血壓、心電圖等進(jìn)行監(jiān)測(cè)，顯示治療前后上述指標(biāo)未見(jiàn)異常改變。其中3篇[4.5.10]提示在研究過(guò)程中未見(jiàn)不良反應(yīng)。1篇[7]報(bào)道120例病人中1例出現(xiàn)頭痛，1例出現(xiàn)皮膚潮紅，1例出現(xiàn)消化道癥狀，經(jīng)減慢靜脈滴注速度后癥狀緩解。1篇60例病人[8]在研究中治療組中2例出現(xiàn)血壓不穩(wěn)定，心功能不全，給予對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。1篇[8]400例病人的研究報(bào)道有2例出現(xiàn)胃部不適，予對(duì)癥處理后癥狀自行緩解。

表6 對(duì)血液流變學(xué)中血粘度的Mata分析

表7 對(duì)血液流變學(xué)中紅細(xì)胞壓積值的Mata分析

2.2.5 敏感性分析 因所納入9篇研究均為低質(zhì)量研究、未報(bào)道退出及失訪病例情況，故無(wú)法進(jìn)行剔除低質(zhì)量研究后的敏感性分析及“最差情況演示”分析。

2.2.6 倒漏斗圖分析 倒漏斗圖顯示不對(duì)稱(chēng)，提示存在發(fā)表性偏倚。

3 討論

3.1 臨床療效 上述Meta分析結(jié)果表明，有9篇研究(n=996例)報(bào)道了治療組與對(duì)照組有效率的比較，各研究間無(wú)異質(zhì)性差異(P=0.55)，合并OR:3.15(95%CI2.22～4.48)，表明丹紅注射液治療急性腦卒中可提高近期有效率。但對(duì)于急性腦卒中病人而言，如何降低其病死率、致殘率、提高生命質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間是治療的重點(diǎn)，因而有必要進(jìn)行較長(zhǎng)期的隨訪(超過(guò)3個(gè)月)。然而，現(xiàn)有研究9篇均未提供近期死亡率，未能提供遠(yuǎn)期相應(yīng)指標(biāo)，故對(duì)重要結(jié)局指標(biāo)不能得出肯定結(jié)論。

由于納入研究未采用適當(dāng)方法產(chǎn)生隨機(jī)序列，未使用盲法、隨機(jī)方案未隱藏、樣本量小、僅用替代結(jié)局指標(biāo)、存在潛在的發(fā)表偏倚，故丹紅注射液的臨床有效性可能因此受到夸大。

3.2 研究質(zhì)量

3.2.1 隨機(jī)質(zhì)量 納入的研究中9篇僅在文章中提及隨機(jī)分組，未描述具體隨機(jī)方法。無(wú)一篇研究報(bào)告使用恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)方案隱藏，如中心隨機(jī)、藥房控制的隨機(jī)或序列編碼的密封不透光信封等。

3.2.2 盲法應(yīng)用 9篇研究均對(duì)盲法的具體實(shí)施方法未加描述。國(guó)外方法學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的研究表明，沒(méi)有采用恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)隱藏、沒(méi)有采用雙盲法及將退出或失訪病例納入分析將可能導(dǎo)致試驗(yàn)干預(yù)措施的療效夸大50%。

3.2.3 樣本含量 所有研究均未進(jìn)行樣本含量的計(jì)算。9篇研究中3篇研究[4.7.9]的樣本例數(shù)大于100例，其余為小樣本研究。而小樣本的試驗(yàn)會(huì)因?yàn)殡S機(jī)誤差使試驗(yàn)結(jié)果發(fā)生偏倚。

3.3 發(fā)表偏倚本評(píng)價(jià) 所用資料均為已發(fā)表的文獻(xiàn)，缺乏灰色文獻(xiàn)，倒漏斗圖不對(duì)稱(chēng)提示存在發(fā)表性偏倚，可能與陰性結(jié)果的研究不易發(fā)表、納入研究的方法學(xué)質(zhì)量低下有關(guān)。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)提示丹紅注射液治療急性腦梗死可能有一定優(yōu)勢(shì)，但因臨床試驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量低下直接影響到本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)論的強(qiáng)度。因而丹紅注射液治療急性腦卒中的臨床有效性及安全性有待進(jìn)一步設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇笠?guī)模多中心隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)。

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