重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合白介素-2灌注治療惡性胸/腹腔積液的臨床研究Δ

王 鍇，朱志圖，哈敏文，郁云龍，李恩澤，劉陽(yáng)陽(yáng)（遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腫瘤科，錦州市 121001）

惡性胸/腹腔積液是晚期腫瘤的常見(jiàn)并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，常采用胸/腹腔內(nèi)局部用藥，但總體療效欠佳，尤其對(duì)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（PS）評(píng)分＞2分的患者，治療難度增大。重組人血管內(nèi)皮抑素具有抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增生的作用，臨床應(yīng)用以靜脈為主，而胸/腹腔局部用藥報(bào)道較少。我院2007年4月～2009年4月應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合白介素-2（IL-2）胸/腹腔灌注治療PS評(píng)分＞2且已失去手術(shù)及放化療機(jī)會(huì)的惡性胸/腹腔積液患者，取得了一定療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)及細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為惡性腫瘤；有可測(cè)量的病灶；年齡18～75歲，PS評(píng)分＞2，預(yù)計(jì)生存期≥2個(gè)月；血常規(guī)、肝腎功能、心功能基本正常；既往未經(jīng)任何灌注治療；既往對(duì)生物制劑無(wú)過(guò)敏反應(yīng)；自愿接受重組人血管內(nèi)皮抑素及IL-2治療，簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)可測(cè)量病灶；正接受其他抗腫瘤治療者；既往對(duì)生物制劑有過(guò)敏反應(yīng)；原發(fā)性腦瘤或中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤病情未控制者；有化膿性及慢性感染性傷口遷延不愈者；有重要臟器功能不全和嚴(yán)重心臟病者；妊娠或哺乳期婦女；有不易控制的精神病史者。

1.2 研究方法

59例患者采用順序法隨機(jī)分成試驗(yàn)組與對(duì)照組，男性33例，女性26例（見(jiàn)表1）。全部患者均經(jīng)B超診斷（中～大量積液）定位后，按無(wú)菌操作規(guī)范行經(jīng)皮中心靜脈導(dǎo)管漿膜腔內(nèi)置入引流，盡量引流干凈后，試驗(yàn)組腔內(nèi)注入用生理鹽水20 mL稀釋的IL-2 200萬(wàn)IU，3 d后予以重組人血管內(nèi)皮抑素60 mg+生理鹽水40 mL，每次灌注后囑患者每半小時(shí)變換體位，共4次，使藥物在腔內(nèi)均勻分布；對(duì)照組單純予以IL-2治療。原則上每周給藥1次，每周復(fù)查B超觀察積液量情況，如果積液在注藥1次后增長(zhǎng)速度顯著減慢，則下一次注藥根據(jù)患者體質(zhì)和B超復(fù)查結(jié)果可適當(dāng)延長(zhǎng)，間隔最長(zhǎng)不超過(guò)2周。

表1 2組臨床資料比較（n）Tab 1 Comparison of clinical information between two groups（n）

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 客觀療效：根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）通用療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定或無(wú)變化（SD）、進(jìn)展（PD）。其中，CR是指治療后積液完全消失，維持4周以上；PR是指積液減少一半以上，維持4周以上；SD是指積液減少不足一半或增多不超過(guò)25%，維持4周以上；PD是指積液進(jìn)一步增加并超過(guò)以前25%[1]。以CR+PR計(jì)算有效率，CR+PR+SD計(jì)算臨床獲益率（CBR）；總生存時(shí)間（OS）指從治療開始至死亡的時(shí)間。

1.3.2 生活質(zhì)量：參照卡氏功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（KPS）評(píng)分變化評(píng)價(jià)。治療后KPS評(píng)分增加10分為改善，無(wú)增加為穩(wěn)定，減少10分為下降。

1.3.3 毒副反應(yīng)：按WHO抗癌藥物毒性的分度標(biāo)準(zhǔn)[1]（0～Ⅳ度）進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，均值比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。生存率的計(jì)算采用Kaplan-Meier生存曲線。

2 結(jié)果

2.1 療效

試驗(yàn)組30例患者共接受94個(gè)周期治療，平均3.1個(gè)周期；對(duì)照組29例共接受88個(gè)周期，平均3.0個(gè)周期。試驗(yàn)組無(wú)論是有效率還是CBR都優(yōu)于對(duì)照組（見(jiàn)表2）。研究隨訪至2009年10月，試驗(yàn)組OS為118.34 d，對(duì)照組為110.37 d，2組無(wú)明顯差異（見(jiàn)圖1）。試驗(yàn)組有1例失訪，對(duì)照組有2例失訪。

表2 2組近期療效比較（n）Tab 2 Comparison of short-term efficacy between two groups（n）

圖1 2組生存率比較Fig 1 Comparison of survival rate between two groups

2.2 生活質(zhì)量

試驗(yàn)組KPS評(píng)分改善16例，穩(wěn)定10例，下降4例；對(duì)照組改善7 例，穩(wěn)定11例，下降11例，χ2＝6.821，P＝0.033，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組。

2.3 毒副反應(yīng)

59例均順利完成治療，主要副反應(yīng)為發(fā)熱和胃腸道反應(yīng)（見(jiàn)表3）。試驗(yàn)組5例出現(xiàn)心悸，心電圖示2例竇性心動(dòng)過(guò)速，2例ST-T段改變，1例房性期前收縮。

表3 2組毒副反應(yīng)比較（n）Tab 3 Comparison of toxic reaction between two groups（n）

3 討論

惡性胸/腹腔積液是晚期惡性腫瘤常見(jiàn)并發(fā)癥，多見(jiàn)于肺癌、乳癌，其次為卵巢癌、胃腸腫瘤和胸膜間皮瘤等[2～4]。惡性胸/腹腔積液增長(zhǎng)迅速，嚴(yán)重影響晚期患者的生活質(zhì)量，預(yù)后差，平均生存期3個(gè)月，其治療多采用化療藥物局部注射，但易引起胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、發(fā)熱等毒副反應(yīng)[5]，對(duì)于PS評(píng)分＞2的患者很難耐受，因此尋求一種有效控制惡性胸/腹腔積液的藥物對(duì)提高PS評(píng)分＞2的晚期患者生活質(zhì)量至關(guān)重要。

惡性胸/腹水的主要形成機(jī)制包括：（1）腫瘤直接侵犯漿膜血管和炎性介質(zhì)的釋放可使毛細(xì)血管通透性增加；（2）腫瘤細(xì)胞造成淋巴管梗阻，增加淋巴液流體靜壓，使淋巴回流受阻，導(dǎo)致水和蛋白吸收減少，潴留于胸/腹腔[6]；（3）腫瘤引起新生血管形成導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)膜面積增加和血管通透性增高，導(dǎo)致腹腔內(nèi)蛋白濃度增高引起膠體滲透壓明顯升高，這過(guò)程與腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的多肽，主要是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）有關(guān)[6，7]。

VEGF是一種有生物學(xué)效應(yīng)的血管源性肽，是誘導(dǎo)腫瘤血管形成作用最強(qiáng)、特異性最高的血管生長(zhǎng)因子。Verheul HM研究發(fā)現(xiàn)，惡性胸/腹水中VEGF的濃度明顯增高，抑制VEGF的活性，可減少胸/腹水的形成[8]。因此，VEGF將成為治療惡性胸/腹水的重要靶點(diǎn)。

目前國(guó)內(nèi)、外已有20多種抗腫瘤血管藥物進(jìn)入到臨床研究，其中以血管生成抑制因子或相關(guān)受體為靶點(diǎn)的藥物最多。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮抑素能明顯下調(diào)血管生成促進(jìn)因子，顯著上調(diào)血管生成抑制因子，影響超過(guò)12%的人類基因組的血管生成調(diào)節(jié)基因，調(diào)控廣泛的血管生成抑制基因[9]。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，內(nèi)皮抑素具有廣譜的動(dòng)物和人類抑瘤活性[10]。臨床試驗(yàn)也顯示，與單純化療相比，重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合多種化療方案可明顯提高初、復(fù)治患者的有效率、CBR、中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）及中位生存時(shí)間，且安全性好。

靜脈應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑素發(fā)現(xiàn)，很多同時(shí)合并胸/腹腔惡性積液的患者其胸/腹水明顯改善。國(guó)外研究也證實(shí)腹腔內(nèi)給予重組人血管內(nèi)皮抑素與靜脈等方式一樣，具有減少血管密度和抑制腹腔內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)的作用[11]。IL-2是免疫反應(yīng)中關(guān)鍵性的調(diào)節(jié)物，能促進(jìn)淋巴細(xì)胞的增殖與分化，誘導(dǎo)及增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的活力，具有抗腫瘤和增強(qiáng)機(jī)體免疫功能等作用?；诖?，本研究嘗試應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合IL-2治療PS評(píng)分＞2的晚期惡性胸/腹水患者，無(wú)論從近期療效還是生活質(zhì)量改善方面，聯(lián)合方案均優(yōu)于單純予以IL-2的對(duì)照組，且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。試驗(yàn)組5例出現(xiàn)輕度心臟毒性，心電圖示2例竇性心動(dòng)過(guò)速，2例ST-T段改變，1例房性期前收縮，主要表現(xiàn)在用藥初期，通過(guò)對(duì)癥處理可迅速糾正，不影響繼續(xù)用藥。很多已失去化療機(jī)會(huì)的惡性胸/腹腔積液患者選擇姑息治療，而本研究為體力評(píng)分差或經(jīng)過(guò)多線化療后以及老年惡性胸/腹腔積液患者提供了新的臨床治療依據(jù)，但具體給藥周期、給藥劑量及作用機(jī)制等仍需進(jìn)一步研究。

重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合IL-2灌注治療惡性胸/腹腔積液，有效率高，安全性好，為晚期不能接受化療的惡性胸/腹腔積液患者提供了一個(gè)新的治療方法，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1]Palmer MK.WHO Handbook for Reporting Results of Cancer Treatment[J].Br J Cancer，1982，45（3）：484

[2]Hsu IL，Su WC，Yan JJ，et al.Angiogenetic biomarkers in non-small cell lung cancer with malignant pleural effusion：correlations with patient survival and pleural effusion control[J].Lung Cancer，2009，65（3）：371.

[3]Oh SY，Kwon HC，Lee S，et al.A phaseⅡ study of oxaliplatin with low-dose leucovorin and bolus and continuous infusion 5-fluorouracil（modified FOLFOX-4）for gastric cancer patients with malignant ascites[J].Jpn J Clin Oncol，2007，37（12）：930.

[4]Woopen H，Sehouli J.Current and future options in the treatment of malignant ascites in ovarian cancer[J].Anticancer Res，2009，29（8）：3 353.

[5]Yoshida K，Sugiura T，Takifuji N，et al.Randomized phaseⅡtrial of three intrapleural therapy regimens for the management of malignant pleural effusion in previously untreated non-small cell lung cancer：JCOG 9515[J].Lung Cancer，2007，58（3）：362.

[6]Tamsma J.The pathogenesis of malignant ascites[J].Cancer Treat Res，2007，134：109.

[7]W?rnle M，Sauter M，Kastenmüller K，et al.Role of viral induced vascular endothelial growth factor（VEGF）production in pleural effusion and malignant mesothelioma[J].Cell Biol Int，2009，33（2）：180.

[8]Verheul HM，Hoekman K，Jorna AS，et al.Targeting vascular endothelial growth factor blockade：ascites and pleural effusion formation[J].Oncologist，2000，5（Suppl 1）：45.

[9]Abdollahi A，Hlatky L，Huber PE.Endostatin：the logic of antiangiogenic therapy[J].Drug Resist Updates，2005，8（1～2）：59.

[10]Folkman J.Antiangiogenesis in cancer therapy-endostatin and its mechanisms of action[J].Exp Cell Res，2006，312（5）：594.

[11]Kisker O，Becker CM，Prox D，et al.Continuous administration of endostatin by intraperitoneally implanted osmotic pump improves the efficacy and potency of therapy in a mouse xenograft tumor model[J].Cancer Res，2001，61（20）：7 669.