全身麻醉患者異丙酚藥代動(dòng)力學(xué)和血藥濃度檢測(cè)

趙 麗，張勤功，鄧麗云，賈志勇，劉 鑫

（山西省腫瘤醫(yī)院麻醉科，山西 太原 030013）

異丙酚是外科手術(shù)中常用的一種新型靜脈麻醉劑，具有誘導(dǎo)迅速、體內(nèi)代謝快、維持時(shí)間短、停藥后蘇醒迅速、恢復(fù)平穩(wěn)，且蘇醒后患者意識(shí)清晰，無嗜睡、眩暈，劑量易于掌握等特點(diǎn)，已廣泛用于麻醉誘導(dǎo)、維持及硬膜外麻醉。筆者采用高效液相色譜法對(duì)異丙酚在全身麻醉手術(shù)患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究，旨在為臨床合理用藥提供理論依據(jù)，以利于選擇最佳給藥方案。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）評(píng)級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)的擇期全身麻醉手術(shù)患者20例，按年齡分為兩組：青壯年組10例，男7例，女3例；年齡 20～51歲，平均（40±9）歲；體重平均（65±12）kg；異丙酚輸注時(shí)間平均（148±25）min。老年組10例，男 8例，女2例；年齡不小于 60歲，平均（68±7）歲；體重平均（62±11）kg；異丙酚輸注時(shí)間平均（152±19）min。術(shù)前體格檢查心、肝、肺、腎功能正常者入選本試驗(yàn)。

1.2 麻醉方法與監(jiān)測(cè)指標(biāo)

所有患者均于術(shù)前30 min靜脈注射哌替啶50 mg、氟哌利多2.5 mg、咪達(dá)唑侖2 mg、東莨菪堿0.3 mg，入手術(shù)室后開放下肢靜脈。于肘正中靜脈置入肝素化套管針以備取血，吸氧去痰，靜脈注入芬太尼3～4$g/kg、維庫(kù)溴胺0.1 mg/kg、異丙酚2 mg/kg（于30 s推入），完成氣管插管。麻醉維持采用靶控輸注，異丙酚設(shè)為1.5$g/mL，術(shù)中根據(jù)血壓、心率每次以0.1～0.2$g/mL調(diào)整，并復(fù)合吸入0.3 MAC異氟烷，兩組均間隔20～30 min給予維庫(kù)溴胺2 mg。手術(shù)后停止吸入異氟烷，手術(shù)結(jié)束前30 min停用維庫(kù)溴胺，縫皮時(shí)停用異丙酚。誘導(dǎo)和維持期間用美國(guó)PROPAQ-106型多功能生命監(jiān)測(cè)儀，連續(xù)監(jiān)測(cè)心率（HR）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、平均動(dòng)脈壓（MAP）、呼氣末CO2分壓、經(jīng)皮血氧飽和度變化。予異丙酚后從給藥對(duì)側(cè)靜脈于不同時(shí)間段分別采取血樣3 mL，注入含肝素的試管內(nèi)，分離血漿后檢測(cè)異丙酚濃度。

1.3 異丙酚濃度測(cè)定方法

1.3.1 儀器與試劑

日立L-2130型高效液相色譜儀（日本）。異丙酚（純品，捷利康中國(guó)有限公司），內(nèi)標(biāo)為麝香草酚。

1.3.2 色譜條件

色譜柱為Hypersil C18柱，流動(dòng)相為調(diào)pH至4的乙腈-水（70∶30），流速為1.5 mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為 254 nm。

1.3.3 測(cè)定方法

取肝素抗凝血漿1 mL，置具塞試管中，準(zhǔn)確加入內(nèi)標(biāo)物10 μg，再加入0.1 mol/L的磷酸二氫鈉溶液1 mL，混合，加入4 mL環(huán)己烷有機(jī)溶劑，立即旋渦混合1.5 min，靜置，取上層有機(jī)相于另一試管中，3500 r/min離心10 min，取上層液于尖底試管中，在50℃下用N2吹干，以50 μL流動(dòng)相溶解，取20 μL注入高效液相色譜儀中進(jìn)樣分析。

1.3.4 色譜行為

在本色譜條件下，異丙酚與內(nèi)標(biāo)有足夠的分離度，血漿內(nèi)源性物質(zhì)對(duì)測(cè)定無干擾，異丙酚及內(nèi)標(biāo)的保留時(shí)間分別為2.65 min和1.94 min（圖 1）。

圖1 異丙酚的高效液相色譜圖

1.3.5 干擾性試驗(yàn)

在上述試驗(yàn)條件下，對(duì)臨床麻醉中常用的藥物進(jìn)行了干擾試驗(yàn)。檢測(cè)樣品中分別加入芬太尼、司考林、萬可松、利多卡因、普魯卡因、琥珀膽堿、阿托品和哌替啶等，結(jié)果顯示上述藥物均不干擾異丙酚的測(cè)定。

1.4 數(shù)據(jù)處理和藥代動(dòng)力學(xué)分析

每例患者的血漿異丙酚濃度值均用中國(guó)藥理學(xué)會(huì)數(shù)學(xué)藥理委員會(huì)編制的3P87實(shí)用藥代動(dòng)力學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，模擬血藥濃度-時(shí)間曲線，并計(jì)算各項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)值。

2 結(jié)果

兩組患者血壓、心率變化見表1，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見表2。所有患者異丙酚誘導(dǎo)及靶控輸注后的血藥濃度結(jié)果均符合藥代動(dòng)力學(xué)三室開放模型，按照三室模型程序處理，結(jié)果老年組患者異丙酚藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在中央室表觀分布容積（Vc）、清除率（Cl）、藥-時(shí)曲線下面積（AUC）方面與青壯年組存在顯著性差異（P＜0.05）。

表1 兩組患者血壓（mm Hg）和心率（次/min）變化情況（）

表1 兩組患者血壓（mm Hg）和心率（次/min）變化情況（）

時(shí)間 青壯年組 老年組用藥前用藥后1 min 3 min 5 min 30 min SBP 125±15105±1290±10105±10130±10 DBP 85±1080±1070±1070±1085±10 HR 84±580±478±478±480±4 SBP 120±10110±8105±10120±10120±10 DBP 80±1280±1080±1080±1080±8 HR 82±480±378±478±480±2

3 討論

藥代動(dòng)力學(xué)研究是探索藥物在體內(nèi)的量變和質(zhì)變動(dòng)態(tài)過程，并應(yīng)用數(shù)學(xué)模式來闡明和推算藥物在體內(nèi)的處置過程與變化規(guī)律。從本研究中異丙酚的藥-時(shí)曲線可以看出，異丙酚在注射入人體后，短時(shí)間內(nèi)濃度迅速下降，然后下降速度漸緩，最后一段時(shí)間內(nèi)下降速度極慢，呈現(xiàn)出明顯的三時(shí)相特征。用3P87軟件處理藥-時(shí)曲線，三房室模型比二房室模型能更好地?cái)M合異丙酚的藥-時(shí)曲線。

表2 兩組患者異丙酚藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較（）

表2 兩組患者異丙酚藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較（）

注：與青壯年組比較，*P＜0.05。

參數(shù)V c（L/kg）t1/2α（min）t1/2β（min）t1/2γ（min）k12（min-1）k21（min-1）k13（min-1）k31（min-1）k10（min-1）AUC（μg·h-1·mL-1）Cl（mL·min-1·kg-1）青壯年組0.3045±0.062.57±1.012.60±5.71264.66±590.19±0.100.12±0.040.24±0.050.01±0.0040.33±0.1778.1±92.96±0.7老年組0.0579±0.0241*1.6±0.74.89±0.27285.52±960.21±0.080.08±0.030.63±0.030.008±0.0010.58±0.16103±8*0.89±0.31*

從本研究中各組患者的半衰期（t1/2）和室間轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù) k12，k31，k10等數(shù)值可以看出，輸注異丙酚后，藥物在體內(nèi)迅速分布，并受到第三室緩慢平衡的影響，消除也較快。年齡是影響麻醉劑用量的重要因素，且體外循環(huán)和其他任何使肝血流發(fā)生持續(xù)改變的情況都可能影響 Vc和 Cl[1-2]。異丙酚的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，超過60歲后，Cl與年齡呈負(fù)相關(guān)性直線下降，Vc也隨著年齡的增長(zhǎng)而減小[3]。本試驗(yàn)結(jié)果與此類似。這是由于異丙酚主要在肝臟代謝，老年人受心排血量降低和肝血流量減少等因素的影響，其藥代動(dòng)力學(xué)特征明顯有別于青壯年和兒童[4]。本研究中，意識(shí)消失時(shí)老年組用藥劑量明顯低于青壯年組；在靜脈輸注異丙酚后10 min內(nèi)，老年組血異丙酚平均濃度明顯高于青壯年組。這可能與老年人肝、腎功能自然衰退致異丙酚的代謝減慢有關(guān)。因此，異丙酚用于老年人麻醉誘導(dǎo)和維持時(shí)需減量。

本研究結(jié)果還表明，異丙酚的用藥劑量、輸注速度及聯(lián)合用藥對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)無明顯影響，說明人體對(duì)異丙酚不產(chǎn)生急性耐受性。因此，異丙酚維持全身麻醉時(shí)應(yīng)采取靜脈連續(xù)滴入的給藥途徑為宜，以維持血內(nèi)濃度的有效和穩(wěn)定；靜脈輸注異丙酚逾量時(shí)，患者復(fù)蘇迅速，一般只需短暫停止滴注，不良反應(yīng)即可迅速緩解；其短暫的 t1/2β保證了麻醉的迅速恢復(fù)，以及恢復(fù)后并無不良反應(yīng)。術(shù)后恢復(fù)良好是使用異丙酚最顯著的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)，這與其藥代動(dòng)力學(xué)曲線是一致的。

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