血清尿酸水平與冠狀動(dòng)脈病變程度的關(guān)系

黃曉英 劉克強(qiáng) 齊 新 賈文軍 趙春杰 尹浩曄

多項(xiàng)臨床研究證實(shí)血清尿酸（serum uric acid，SUA）水平與人群心血管事件及全因死亡率獨(dú)立相關(guān)[1-2]，但SUA是否為冠心?。╟oronary artery disease，CAD）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素仍有爭議。近年來有關(guān)SUA水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變程度相關(guān)性有一些報(bào)道[3-5]，冠脈病變程度通常采用冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)或 Gensini評(píng)分（Gensini score，GS）量化，但研究結(jié)果不全一致?，F(xiàn)就我院冠狀動(dòng)脈造影（coronary angiography，CAG）資料，通過分析SUA與CAG確診的CAD、冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)以及GS積分的關(guān)系，探討SUA水平與CAD以及冠狀動(dòng)脈病變程度的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 抽取我院2005年1月—2009年10月行CAG患者共474例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）以胸痛、胸部不適為主訴首次入院，需行CAG明確冠心病診斷。（2）已明確冠心病，需要評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈狹窄部位和病變程度并行進(jìn)一步干預(yù)。（3）需要評(píng)價(jià)治療效果與冠脈粥樣硬化進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸。（4）已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：心肌病、心力衰竭、重度急慢性感染、急慢性肝腎功能損害、痛風(fēng)及其他結(jié)締組織疾病以及服用降尿酸藥物的患者。入選患者年齡29～81歲，平均（59．46±9．97）歲，其中男 323 例（68．1%），年齡 35～81 歲，平均（58．28±9．99）歲，女 151 例（31．9%），年齡 29～80 歲，平均（62．00±9．45）歲，男女患者之間年齡比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝3．842，P ＜0．05）。經(jīng) CAG 確診 CAD 患者 366 例（77．22%），非CAD患者108例（22．78%）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）CAD：CAG顯示≥1支冠狀動(dòng)脈狹窄部位管腔直徑較臨近正常管腔直徑減少≥50%。（2）高尿酸癥（HUA）：根據(jù)我國無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議男性＞420 μmol/L，女性＞357 μmol/L。（3）高血壓?。‥H）：根據(jù)美國JNC－VII指南標(biāo)準(zhǔn)確診為EH或有明確EH病史患者。（4）2型糖尿?。═2DM）：根據(jù)中國2型糖尿病防治指南確診為T2DM或有明確T2DM病史。（5）吸煙史：正在吸煙，每天吸煙≥1支，連續(xù)吸煙1年以上。（6）根據(jù)指南標(biāo)準(zhǔn)[6]定義高總膽固醇（TC）、高三酰甘油（TG）、高低密度脂蛋白膽固醇（LDL－c）、低高密度脂蛋白膽固醇（HDL－c）。

1.3 研究方法

1.3.1 CAG方法及評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) （1）CAG方法由心內(nèi)科醫(yī)師采用Judkins法行選擇性CAG和結(jié)果評(píng)定。（2）冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)。CAG顯示冠狀動(dòng)脈狹窄直徑≥50%病變累及主要冠狀動(dòng)脈的支數(shù)。主要冠狀動(dòng)脈包括左主干（LM）、左前降支（LAD）、左回旋支（LCX）和右冠脈（RCA），累及左主干時(shí)以同時(shí)累及LAD和LCX計(jì)算。（3）Gensini評(píng)分方法[7]。冠狀動(dòng)脈管腔狹窄程度評(píng)分：冠狀動(dòng)脈狹窄部位與臨近正常管徑比較，管徑減少百分比 25%、50%、75%、90%、99%、100%，分別評(píng)分為1、2、4、8、16、32分。冠狀動(dòng)脈病變血管的權(quán)重系數(shù)：LM 為 5，LAD 近段和 LCX 近段為 2．5，LAD 中段為 1．5，LAD遠(yuǎn)段、RCA、LCX 中遠(yuǎn)段、左室后側(cè)支（PL）和鈍緣支（OM）均為1，其他小分支為0．5。評(píng)分方法為冠狀動(dòng)脈管腔狹窄程度評(píng)分乘以病變血管權(quán)重系數(shù)，最后積分為各支病變血管積分之和。

1.3.2 分組方法 （1）根據(jù)CAG診斷分為CAD組和非CAD組。（2）根據(jù)冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)分為0支、1支、2支、3支病變組。（3）根據(jù)SUA水平四分位數(shù)將患者分為4組，第1組（＜241．88 μmol/L）、第 2 組（241．89～293．85 μmol/L）、第 3 組（293．86～358．82 μmol/L）和第 4 組（＞358．83 μmol/L）。

1.3.3 生化指標(biāo)檢查 SUA、TC、TG、HDL-c、LDL-c、載脂蛋白（Apo）AⅠ、ApoB、ApoAⅠ/ApoB（A/B）、尿素、肌酐均為全自動(dòng)生化系統(tǒng)檢測(cè)（美國雅培Ci8200模塊－生化檢測(cè)系統(tǒng)）。

1.4 數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩樣本均數(shù)的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多個(gè)樣本均數(shù)間比較用單因素方差分析，兩兩比較用SNK－q檢驗(yàn)。SUA水平和GS的相關(guān)分析應(yīng)用Spearman秩相關(guān)。危險(xiǎn)因素分析用多元Logistic回歸分析。P＜0．05為差異或相關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CAD組和非CAD組一般臨床資料比較 CAD組男性、EH、T2DM、吸煙史、高 TC、高 TG、低 HDL-c、高LDL-c百分比以及年齡、ApoB、肌酐水平均高于非 CAD 組（P ＜ 0．05或 P ＜ 0．01），CAD 組 ApoAⅠ、A/B低于非CAD 組（P＜0．01），飲酒史、CAD 家族史百分比以及尿素水平在2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0．05），見表 1。

表1 CAD組和非CAD組一般臨床資料比較

2.2 CAD組和非CAD組SUA水平及HUA百分比比較 CAD組總體SUA水平、HUA百分比明顯高于非CAD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．01）。亞組分析男性CAD組HUA百分比高于非CAD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），但SUA水平在2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；女性CAD組SUA水平和HUA百分比均高于非CAD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．01），見表 2。

表2 CAD組和非CAD組SUA水平及HUA百分比比較

2.3 SUA四分位組間CAD患病率比較 CAD患病率在4組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．01），第3組、第4組分別與第1組、第2組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．01）；第1組與第2組、第3組與第4組之間CAD患病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），見表3。

表3 SUA四分位組間CAD患病率比較

2.4 CAD危險(xiǎn)因素分析 經(jīng)Logistic多因素回歸分析提示HUA、男性、年齡、T2DM、吸煙史、高LDL-c、低HDL-c均為經(jīng)CAG確診的CAD的危險(xiǎn)因素，見表4。

表4 CAD危險(xiǎn)因素的Logistic分析

2.5 SUA水平和Gensini評(píng)分的關(guān)系 474例患者GS為0~212分，中位數(shù)M=32,P25=7,P75=65。Spearman秩相關(guān)分析顯示SUA與GS呈正相關(guān)（r＝0．270，tr＝ 6．136，P ＜ 0．01）。性別分組后，男性、女性組 SUA 和 GS間均存在正相關(guān)性 （r＝ 0．171，tr＝3．109，P ＜ 0．01；r＝ 0．298，tr＝ 3．821，P ＜ 0．01）。

2.6 SUA水平與冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)的關(guān)系 冠狀動(dòng)脈病變1支、2支、3支組SUA水平均高于0支組（P＜0．05），但 1支、2支、3支組間 SUA 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0．739）。性別分組后，女性冠狀動(dòng)脈病變1支、2支、3支組SUA水平高于0支組（P＜0．05），但 1 支、2 支、3 支組間 SUA 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0．743），男性不同冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)組間SUA水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），見表5。

表5 SUA水平與冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)的關(guān)系（μmol/L，±s）

表5 SUA水平與冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)的關(guān)系（μmol/L，±s）

觹觹P ＜ 0．01

總體 男性 女性支數(shù)n n n 0支1支2支3支F 108 114 125 127 SUA 267.59±73.97 312.89±85.71 317.57±83.92 321.28±99.92 9.325**46 78 98 101 SUA 298.28±72.74 323.95±85.79 324.54±85.71 326.13±102.94 1.168 62 36 27 26 SUA 244.82±66.76 288.92±81.62 292.24±73.05 302.41±86.42 5.355**

3 討論

MONICA/KORA 研究證實(shí)中年男性HUA與心血管疾病終因死亡率獨(dú)立相關(guān)[1]。AMORIS試驗(yàn)研究顯示健康老年及中年人群隨著SUA水平增高，AMI患病率逐漸增加[2]。Okura等[8]研究顯示冠狀動(dòng)脈狹窄患者HUA是CAD患者心血管事件死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而ARIC試驗(yàn)研究表明SUA和CAD無相關(guān)性[9]。本研究表明CAD患者HUA百分比和SUA水平均高于非CAD患者，在納入性別、年齡、吸煙史、糖尿病、高血壓、高總膽固醇、高LDL-c、低HDL-c危險(xiǎn)因素后，經(jīng)Logistic回歸分析表明HUA是CAD的危險(xiǎn)因素。另外，Bickel等[10]研究證實(shí)CAD患者病死率在SUA水平最低四分位時(shí)顯著低于最高四分位。本研究顯示SUA水平處于最低四分位患者與SUA處于最高四分位的患者比較，冠心病患病率從65.3%增加到88.1%。CAD患病率在SUA水平正常高值水平時(shí)也明顯高于SUA在最低四分位時(shí)。因此推論SUA在HUA水平和SUA正常高值水平與冠心病均有相關(guān)性。然而，本研究由于樣本量有限，且男女性別例數(shù)差異較大，關(guān)于SUA是否為CAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素仍需進(jìn)一步研究。

目前SUA水平與冠狀動(dòng)脈病變程度的關(guān)系尚不確定。Fazliolu等[3]證實(shí)穩(wěn)定型心絞痛患者SUA水平和GS具有高度相關(guān)性，SUA水平是反映冠狀動(dòng)脈病變程度的可靠生物指標(biāo)。而Gur等[4]通過研究CAD患者SUA水平和GS的相關(guān)性證實(shí)SUA水平與CAD冠狀動(dòng)脈病變程度無相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示SUA水平和GS呈正相關(guān)，隨著SUA水平增高，冠狀動(dòng)脈病變程度加重，因此推論SUA水平與CAD冠狀動(dòng)脈病變程度有一定的相關(guān)性。另外，本研究顯示1支、2支、3支冠脈病變患者SUA水平明顯高于0支冠脈病變患者，冠脈病變1支、2支、3支組間SUA水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SUA與2種冠脈病變程度量化指標(biāo)的相關(guān)性差異可能與以上2種量化指標(biāo)的靈敏度不同有關(guān)，GS較單純根據(jù)冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)分組能更加準(zhǔn)確反應(yīng)冠脈病變嚴(yán)重程度。

SUA促發(fā)冠心病的確切機(jī)制可能有以下幾點(diǎn)：（1）HUA時(shí)尿酸微結(jié)晶析出沉積于血管壁，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，刺激動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，此作用可能是SUA與白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白等炎癥因子的相互作用所致[11]。（2）SUA通過增加LDL－c氧化和脂質(zhì)過氧化促進(jìn)血小板黏附、聚集。（3）SUA可通過拮抗內(nèi)皮細(xì)胞增值以及損傷內(nèi)皮細(xì)胞生成NO從而影響內(nèi)皮細(xì)胞功能[12]。SUA促發(fā)冠心病的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

[1] Meisinger C,Koenig W,Baumert J,et al.Uric acid levels are associated with all-cause and cardiovascular disease mortality independent of systemic inflammation in men from the general population:The MONICA/KORA Cohort Study [J].Arterioscler Thromb Vasc Bio,2008,28(6):1186-1192.

[2] Holme I,Aastveit AH,Hammar N,et al.Uric acid and risk of myocardial infarction,stroke and congestive heart failure in 417734 men and women in the Apolipoprotein Mortality RISk study(AMORIS)[J].J Intern Med,2009,266(6):558-570.

[3] Fazlio lu M,Sentürk T,Kumbay E,et al.Small arterial elasticity predicts the extent of coronary artery disease:Relationship with serum uric acid[J].Atherosclerosis,2009,202(1):200-204.

[4] Gur M,Yilmaz R,Demirbag R,et al.Relation of serum uric acid levels with the presence and severity of angiographic coronary artery disease[J].Angiology,2008,59(2):166-171.

[5] Jeli-Ivanovi Z,Memon L,Spasojevi-Kalimanovska V,et al.Independent association of high serum uric acid concentration with angiographically defined coronary artery disease[J].Tohoku J Exp Med,2007,211(4):369-377.

[6]中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì).中國成人血脂異常防治指南[J].中華心血管病雜志，2007，35（5）：390-419.

[7] Gensini GG.A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease[J].Am J Cardiol,1983,51(3):606-606.

[8] Okura T,Higaki J,Kurata M,et al.Elevated serum uric acid is an independent predictor for cardiovascular events in patients with severe coronary artery stenosis:subanalysis of the Japanese Coronary Artery Disease(JCAD)Study[J].Circ J,2009,73(5):885-891.

[9]Moriarity JT,Folsom AR,Iribarren C,et al.Serum acid uric and risk of coronary heart disease:Atherosclerosis Risk in Communities(ARIC)study[J].Ann Epidemiol,2000,10(3):136-143.

[10]Bickel C,Rupprecht HJ,Blankenberg S,et al.Serum uric acid as an independent predictor of mortality in patients with angiographically proven coronary artery disease[J].Am J Cardiol,2002,89(1):12-17.

[11]Kocaman SA,Sahinarslan A,Cemri M,et al.Independent relationship of serum uric acid levels with leukocytes and coronary atherosclerotic burden[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis,2009,19(10):729-735.

[12]So A.Recent advances in the pathophysiology of hyperuricemia and gout[J].Rev Med Suisse,2007,3(103):720,722-724.