喹硫平和帕羅西汀單藥治療廣泛性焦慮的隨機對照研究

蔣彩霞 楊小男 梅其一 錢正康

喹硫平和帕羅西汀單藥治療廣泛性焦慮的隨機對照研究

蔣彩霞 楊小男 梅其一 錢正康

目的 比較喹硫平單藥和帕羅西汀單藥治療廣泛性焦慮的療效及安全性。方法 將110例廣泛性焦慮障礙患者隨機分為喹硫平200 mg/d治療或帕羅西汀20 mg/d治療。療程6周。用漢密爾頓焦慮量表(HAMA）、臨床療效總評量表嚴重度(CGI-SI）評定療效，用副反應(yīng)量表(TESS）、實驗室檢查及體重評定安全性。結(jié)果 喹硫平組55例患者中有51例完成研究，帕羅西汀組55例中53例完成研究。喹硫平組有效率為74.5%，痊愈率為27.3%；帕羅西汀組分別為81.8%、50.9%。兩組有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，喹硫平組痊愈率高(χ2=6.45，P=0.01）。兩組HAMA、CGI-SI評分在治療后均下降；喹硫平組第1周末HAMA總分低于帕羅西汀組；除第1周外，帕羅西汀組量表評分均優(yōu)于喹硫平組。兩組均未發(fā)生嚴重不良事件。喹硫平組嗜睡多見，帕羅西汀組出汗及激越多見；研究結(jié)束時，喹硫平組體重增加值高于帕羅西汀組［喹硫平組(M，QR）為1 kg(0kg，1kg），帕羅西汀組為0 kg(0kg，1kg）；Z=4.0，P=0.01］。結(jié)論 喹硫平短期控制廣泛性焦慮障礙的癥狀比帕羅西汀快，但是帕羅西汀6周總體的療效優(yōu)于喹硫平。

喹硫平 帕羅西汀 單藥治療 廣泛性焦慮

廣泛性焦慮障礙(generalized anxiety disorder，GAD）是以持續(xù)的顯著緊張不安，伴有植物神經(jīng)功能興奮和過分警覺為特征的一種慢性焦慮障礙，已成為嚴重影響人類生存質(zhì)量的一類疾病。本病在美國15～45歲的人群年患病率為3.1%，終生患病率為5.1%(1994年）［1］。

針對GAD的治療，國內(nèi)外學(xué)者認為，苯二氮卓艸類藥物抗焦慮作用強，起效快，但長期使用有成癮的特點。世界生物精神病學(xué)會聯(lián)合會(2003年）推薦文拉法辛和帕羅西汀作為廣泛性焦慮障礙的一線治療藥物［2］。近年來，國外報告喹硫平單藥治療GAD和帕羅西汀療效相當，耐受性好，而且起效快［3］。本研究以帕羅西汀作為標準對照，探討喹硫平單藥治療廣泛性焦慮障礙的療效和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

研究對象為2008年3月至2009年1月門診或住院患者，符合中國精神障礙分類與診斷標準第3版廣泛性焦慮的診斷標準；男女不限，年齡18～60歲；漢密爾頓焦慮量表(HAMA）總分≥20分［4，5］，臨床療效總評量表嚴重度(CGI-SI）評分≥4；病程6個月～5年；自愿參加本研究。排除標準：妊娠和哺乳期婦女；已知對帕羅西汀或喹硫平過敏者；癲癇，嚴重心、肝、腎疾患史及青光眼病史；頭部外傷史和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??；其他可能干擾研究評估的疾?。蝗虢M前2周內(nèi)曾系統(tǒng)使用抗抑郁藥、苯二氮卓艸類或非苯二氮卓類抗焦慮藥、催眠藥、抗癲癇藥或單胺氧化酶抑制劑治療者；入組前4周內(nèi)持續(xù)使用氟西汀者；對藥物治療不依從者。脫落標準：凡因藥物療效不佳或發(fā)生不良反應(yīng)且必須中斷治療者為脫落病例，其療效和不良反應(yīng)評定視為可統(tǒng)計的病例資料予以統(tǒng)計分析。剔除標準：入組后發(fā)現(xiàn)不符合試驗方案者，或入組后拒絕繼續(xù)參與研究而未服藥者，其資料視為不可用，不予以統(tǒng)計分析。本研究為2008年蘇州市科技局指導(dǎo)性課題。該課題的實施通過醫(yī)院倫理委員會討論并同意。

共入組110例，按隨機數(shù)字表法隨機分為喹硫平組和帕羅西汀組。喹硫平組脫落4例，帕羅西汀組脫落2例，共104例完成6周治療。喹硫平組51例，門診40例(78.4%），住院11例(21.6%）；男22例，女29例；平均年齡(33.4±8.8）歲；中位病程(QR）12.0(8.0，20.0）個月；HAMA評分為(27.6 ±2.6）分，CGI-SI評分為(5.4±0.5）分。帕羅西汀組53例，門診31例(58.5%），住院22(41.5%）；男18例，女35例；平均年齡(32.8±8.8）歲；中位病程(QR）10.0(7.5，22.5）個月；HAMA評分(28.7 ±3.4）分，CGI-SI評分為(5.5±0.5）分。除喹硫平組門診患者比例高于帕羅西汀組(χ2=4.77，P =0.03），兩組患者的性別構(gòu)成(χ2=0.92，P= 0.34）、年齡(t=0.37，P=0.71）、病程(z=0.71，P =0.48）、HAMA評分(t=1.77，P=0.08）以及CGI -SI評分(t=0.97，P=0.34）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 給藥方法

喹硫平組(商品名思瑞康，英國阿斯利康公司）初始劑量為100 mg/d，1周內(nèi)漸增至治療劑量200 mg/d；帕羅西汀組(商品名賽樂特，葛蘭素史克公司）初始劑量為10 mg/d，1周內(nèi)漸增至治療劑量20 mg/d。療程6周。入組(治療）前與治療6周末查血常規(guī)、血生化、體溫(T）、脈搏(P）、呼吸(R）、血壓(BP）及心電圖各1次。研究期間不合并使用任何其他抗精神病藥物、抗抑郁藥物和抗躁狂藥物。如合并一般軀體疾病，經(jīng)研究者認定確有必要時可對癥治療；如病情嚴重則需停用研究藥物。

1.3 療效評定

在入組(治療）前和治療1、2、4、6周末進行HAMA、CGI-SI、副反應(yīng)量表(TESS）及體重評定。研究小組成員之一獨立進行非盲法評估。治療結(jié)束時按HAMA減分率和HAMA評分評定療效；減分率≥50%為有效，≤50%為無效，HAMA評分≤7分為痊愈［4，5］，用TESS評定不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計處理

分別統(tǒng)計兩組每次評定的HAMA總分(包括軀體性焦慮、精神性焦慮因子分）、CGI-SI、TESS總分及不良事件發(fā)生率。組間分值變化用Mann-Whitney U檢驗；各組前后分值變化用配對Wilcoxon符號秩和檢驗；分類資料用卡方檢驗，比較兩種治療方法的痊愈率和有效率。治療后兩組體重改變率為等級資料用Ridit分析。采用SPSS15.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，界定α=0.05(雙側(cè)檢驗）。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

喹硫平組51例，帕羅西汀組53例完成全部6周治療。喹硫平組有效41例，痊愈15例，有效率74.5%，痊愈率27.3%；帕羅西汀組有效45例，痊愈28例，有效率81.8%，痊愈率50.9%；兩組有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.85，P=0.36），痊愈率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.45，P=0.01）。

2.2 HAMA評定結(jié)果

兩組HAMA總分、精神焦慮及軀體焦慮因子分在治療前后的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01），兩組從治療第一周起評分即低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組間比較，喹硫平HAMA總分在第1周末低于帕羅西汀組，但之后均高于帕羅西汀組；治療后第4周、第6周末帕羅西汀組精神焦慮因子分及軀體焦慮因子分均低于喹硫平組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

2.3 CGI-SI評定結(jié)果

兩組治療后CGI-SI評分均低于治療前(P均＜0.01）；第4周起帕羅西汀組的CGI-SI評分低于喹硫平組，到第6周兩組間差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表1 兩組間HAMA總分、精神焦慮及軀體焦慮因子分比較 ˉx±s，分

表2 兩組間CGI-SI評分比較 xˉ±s，分

2.4 兩組TESS總分及不良事件發(fā)生率比較

組內(nèi)比較，TESS總分隨著治療的進行與前一周相比，均明顯下降，不良反應(yīng)主要在治療開始時出現(xiàn)，以后逐漸減輕。第6周時，喹硫平組TESS總分高于帕羅西汀組(P＜0.05），但剔除體重因素后兩組之間無明顯差異，見表3。第6周時喹硫平組體重增加值高于帕羅西汀組［喹硫平組(M，QR）為1 kg (0kg，1kg），帕羅西汀組為0 kg(0kg，1kg）；Z=4.0，P=0.01］。治療第6周喹硫平組2例(3.9%）體重達到重度增加水平，5例(9.8%）達到中度增加水平，30例(58.8%）為輕度增加，14例(27.5%）無變化；帕羅西汀組僅1例(1.9%）達到中度增加水平，31例(58.5%）為輕度增加，21例(39.6%）無變化。經(jīng)Ridit檢驗，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(R=0.58，u =2.14，P=0.04）。

喹硫平組脫落4例，1例為療效差，2例因不良反應(yīng)脫落，1例在第二周拒絕繼續(xù)參與而脫落；帕羅西汀組脫落2例，1例因不良反應(yīng)脫落，1例在第2周拒絕繼續(xù)參與而脫落。兩組均各以55例為基數(shù)統(tǒng)計不良事件(TESS≥2分）發(fā)生率。兩組均無嚴重不良反應(yīng)。帕羅西汀組主要不良反應(yīng)為出汗16例，頭昏15例，乏力13例，胸悶12例，體重增加10例，頭痛8例，激越5例，惡心3例，心動過速3例，嗜睡1例，口干1例，便秘1例，除激越、心動過速及便秘給予對癥處理外，其他均未特殊處理，其中1例因出現(xiàn)頭昏、胸悶和激越而在第1周末退出研究。喹硫平組有嗜睡21例，頭昏21例，乏力20例，體重增加16例，胸悶6例，便秘6例，頭痛5例，惡心4例，心動過速4例，口干4例，出汗2例，除心動過速及便秘給予對癥處理外，其他均未特殊處理。1例出現(xiàn)胸悶、乏力和頭痛，還有1例出現(xiàn)嗜睡、頭昏和乏力而在第2周末退出研究。喹硫平組嗜睡多見(χ2=22.73，P＜0.01），帕羅西汀組出汗(χ2=13.02，P＜0.01）及激越多見(χ2=5.24，P=0.02），兩組之間其余不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組治療前后血常規(guī)、腦電圖均無異常。帕羅西汀組治療前有2例治療后有3例心電圖異常(心動過速），治療前有2例治療后有3例血壓輕度升高，給與對癥處理；喹硫平組治療前1例治療后2例心電圖異常(心動過速），治療前有1例治療后有2例血壓輕度升高，治療后4例輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，給與對癥處理好轉(zhuǎn)。

表3 兩組治療后TESS總分比較 M（QR），分

3 討論

廣泛性焦慮障礙是焦慮障礙中最常見的一個亞型，美國精神病學(xué)會(APA）的治療指南建議焦慮障礙的患者應(yīng)接受長期治療，療程為12～24個月，其中GAD需終身接受治療［6］。因此尋求一種療效滿意、不良反應(yīng)小的治療藥物尤為重要。國內(nèi)外目前意見比較一致的是選擇單藥治療，世界生物精神病學(xué)會聯(lián)合會(WFSBP）治療指南中建議：一線治療藥物有文拉法辛和帕羅西?。蝗h(huán)類抗抑郁藥米帕明作為二線藥物，其他藥物如丁螺環(huán)酮、地西泮或羥嗪也可作為二線藥物使用［2］。苯二氮卓艸類藥物療效肯定，起效快，但因不良反應(yīng)及癥狀緩解不穩(wěn)定，現(xiàn)已不再為臨床首選［6］，只用于短期急性癥狀緩解［7］。目前美國食品藥品管理局(FDA）批準用于治療GAD的藥物有文拉法辛、度洛西汀、帕羅西汀以及艾司西酞普蘭［6］。對于雙相障礙和GAD共病者，研究發(fā)現(xiàn)丁螺環(huán)酮、米氮平、雙丙戊酸及抗癲癇藥普瑞巴林等均有一定療效［8］。

目前常用的GAD治療藥物有的受限于起效緩慢或者抗焦慮效果不滿意，有的因潛在的濫用/依賴而有使用限制［3］。非典型抗精神病藥作為替代選擇已受到廣泛關(guān)注［2，9］。奧氮平、利培酮以及喹硫平被用于難治性GAD，利培酮用于雙相焦慮(即焦慮共患雙相情感障礙［3］），但隨機雙盲安慰劑對照研究結(jié)果不一致。相比之下，喹硫平緩釋劑150 mg/d單藥治療在3個研究之間獲得一致的抗焦慮效果且均優(yōu)于安慰劑，并和帕羅西汀20 mg/d及艾司西酞普蘭10 mg/d療效相當且起效較快［3，10，11］。在一項52周GAD治療的研究中，喹硫平緩釋劑比安慰劑預(yù)防焦慮復(fù)發(fā)的效果好［9］。

本研究結(jié)果表明，喹硫平治療GAD的有效率與帕羅西汀相當，但痊愈率不如后者。有研究表明150 mg/d喹硫平緩釋劑的有效率和痊愈率分別為最好，50 mg/d組的痊愈率及300 mg/d組的有效率和痊愈率與安慰劑相當［9］。Bandelow等［5］最近報告一項多中心雙盲隨機安慰劑及活性藥物(帕羅西?。φ昭芯浚Y(jié)果表明8周150 mg/d喹硫平緩釋劑治療的痊愈率(42.6%）及帕羅西汀20 mg/d治療的痊愈率(38.8%）均由優(yōu)于安慰劑(27.2%）。與上述150 mg/d喹硫平緩釋劑治療結(jié)果比，本研究喹硫平組有效率較高，但痊愈率低，可能與喹硫平的劑型及治療時間不同有關(guān)。

喹硫平組第1周HAMA總分下降比帕羅西汀組明顯，起效較快，但是之后無論是HAMA評分還是CGI-SI評分，帕羅西汀組均優(yōu)于喹硫平組。Bandelow等［5］發(fā)現(xiàn)喹硫平在治療第4天的療效就優(yōu)于安慰劑，但帕羅西汀沒有類似效果。結(jié)果提示喹硫平能快速控制廣泛性焦慮障礙的焦慮癥狀，但后續(xù)療效不如帕羅西汀。這和國外類似研究一致［3，11］。

之前研究顯示喹硫平常見不良反應(yīng)為口干、嗜睡、無力、頭暈及頭痛，而帕羅西汀為惡心、頭痛及頭暈，喹硫平治療所致性功能障礙少于帕羅西汀及安慰劑，與潛在錐體外系有關(guān)的癥狀喹硫平比安慰劑高而比帕羅西汀低［5］。本研究結(jié)果顯示，喹硫平組體重增加值大于帕羅西汀組，但兩組均無因體重改變而退出研究者。喹硫平組嗜睡多見，帕羅西汀組多見出汗及激越。不良反應(yīng)主要在治療開始時出現(xiàn)，部分常規(guī)對癥處理后逐漸減輕。提示兩藥耐受性均好。

本研究的缺點是樣本小，未設(shè)安慰劑對照，研究時間短，且為開放性研究，這有待以后進一步研究改善。對于喹硫平長期用于廣泛性焦慮障礙治療的效果及安全性，也有待進一步研究。此外，本研究喹硫平劑型為速釋型，這影響了和國外類似研究的結(jié)果比較。

本研究顯示，與帕羅西汀比，喹硫平短期控制廣泛性焦慮障礙的癥狀比帕羅西汀快，但是帕羅西汀6周總體的療效優(yōu)于奎硫平。因此尚不推薦其作為帕羅西汀的替代藥物或首選單藥用于GAD的治療。但在帕羅西汀治療之初合并喹硫平治療可能更有利于快速控制癥狀，減輕病人的痛苦，提高治療的依從性。

聲明：本研究沒有得到任何制藥企業(yè)的資助。

1 沈漁邨.精神病學(xué).4版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：460-462.

2 項志清，何燕玲，張明園.世界生物精神病學(xué)會聯(lián)合會(WFSBP）關(guān)于焦慮障礙、強迫癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的藥物治療指南.中國心理衛(wèi)生雜志，2003，17(7）：485-507.

3 Gao K，Sheehan DV，Calabrese JR.Atypical antipsychotics in primary generalized anxiety disorder or comorbid with mood disorders.Expert Rev Neurother，2009，9(8）：1147-1158.

4 趙靖平，瞿金國.廣泛性焦慮障礙藥物治療進展.中國處方藥，2004，3(7）：50-53.

5 Bandelow B，Chouinard G，Bobes J，et al.Extended-release quetiapine fumarate(quetiapine XR）：a once-daily monotherapy effective in generalized anxiety disorder：data from a randomized，doubleblind，placebo-and active-controlled study.Int J Neuropsychopharmcol，2010，13(3）：305-320.

6 吳文源.焦慮障礙的藥物治療進展.世界臨床藥物，2009，30(4）：193-195.

7 王一凡，肖澤萍.簡述焦慮障礙治療循證研究現(xiàn)狀.上海精神醫(yī)學(xué)，2009，21(5）：304-305.

8 王中剛，劉建勛.雙相障礙和焦慮障礙共病的治療.神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生，2006，6(4）：298-301.

9 Baune BT.New developments in the management of major depressive disorder and generalized anxiety disorder：role of quetiapine.Neuropsychiatr Dis Treat，2008，4(6）：1181-1192.

10 Katzman MA，Vermani M，Jacobs L，et al.Quetiapine as an adjunctive pharmacotherapy for the treatment for non-remitting generalized anxiety disorder：a flexible-dose，open-label pilot trial.J Anxiety Disord，2008，22(8）：1480-1486.

11 Simon NM，Connor KM，Lebeau RT，et al.Quetiapine augmentation of paroxetine CR for the treatment of refractory generalized anxiety disorder preliminary findings.Psychopharmacology(Berl），2008，197(4）：675-681.

Randomized controlled trial of mono-therapy quetiapine versus mono-therapy paroxetine in the treatment of generalized anxiety disorder

Jiang Caixia，Yang Xiaonan，Mei Qiyi，Qian Zhengkang.Suzhou Guangji Hospital，Jiangsu Province，Suzhou 215006

Objective：Compare the efficacy and safety of quetiapine mono-therapy and paroxetine mono-therapy in generalized anxiety disorder.Methods：Patients with generalized anxiety disorder were randomly assigned to mono-therapy quetiapine 200mg/d or mono-therapy paroxetine 20 mg/d and treated for 6 weeks.Efficacy was assessed with the Hamilton rating scale for anxiety(HAMA）and the severity index of the Clinical Global Impression scale(CGI-SI）.Changes in weight，laboratory tests and the results of the Treatment Emergent Symptom Scale(TESS）were used to assess safety.Results：Fifty-one of the 55 subjects in the quetiapine group and 53 of the 55 subjects in the paroxetine group completed the 6 weeks of treatment. No severe adverse events occurred in either group.At the end of treatment the mean scores of HAMA and CGI-SI had dropped significantly in both groups；the efficacy rates for quetiapine and paroxetine were 74.5%and 81.8%，respectively(P＞0.05）；and the remission rates were 27.3%and 50.9%，respectively(χ2=6.45，P=0.01）.At the end of the first week the mean total HAMA score in the quetiapine group was significantly lower than in the paroxetine group，but in all subsequent weeks the score was significantly lower in the paroxetine group. Dizziness was a more common side effect in the quetiapine group while sweating and agitation were more common in the paroxetine group.At the end of the study，the median(interquartile range）weight increase in the quetiapine group was higher than that in the paroxetine group［1kg(0kg，1kg）versus 0kg(0kg，1kg），respectively；Z=4.0，P=0.01）］.Conclusion：Quetiapine has a more rapid effect on controlling the symptoms of generalized anxiety than paroxetine，but the overall efficacy of paroxetine over a 6-week course of treatment is superior to that of quetiapine.

Quetiapine Paroxetine Monotherapy Generalized anxiety disorder

2010-06-01）

(本文編輯：張紅霞）

江蘇省蘇州市科技局指導(dǎo)性課題(SZD0858）

蘇州廣濟醫(yī)院 215006。通信作者：楊小男，電子信箱yxnzyyf2002@yahoo.com.cn