西洛他唑對多發(fā)性腦梗死患者的認知功能和腦血流的影響

楊 燕,李憲章

西洛他唑是一種環(huán)核苷酸磷酸二酯酶 3(PDE3)選擇性抑制劑,通過抑制 PDE3活性和抑制 cAMP降解,使 cAMP水平升高,從而抑制血小板聚集,與阿司匹林等其他抗血小板藥相比,其還有擴張血管平滑肌、抗細胞增殖和保護血管內皮細胞的作用[1]。鑒于西洛他唑的多效性作用,臨床應用于卒中、冠狀動脈再狹窄和周圍血管閉塞性疾病?，F(xiàn)在有越來越多的基礎及臨床研究證實了西洛他唑的神經(jīng)保護及血管擴張作用。國內尚未見服用西洛他唑對多發(fā)性腦梗死患者認知功能及腦血流影響的研究,本研究旨在為腦梗死及血管性癡呆的防治尋找新的方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2008年1月—2009年 1月在濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經(jīng)內科門診就診及住院、主訴記憶力下降的多發(fā)性腦梗死患者 62例為研究對象,其中男 36例,女 26例,年齡60～79歲,平均 (68.9±4.7)歲,病程 (3.0～12.5)個月,平均 (7.9±3.0)個月,平均受教育年限 (7.0±3.8)年,均符合全國第四屆腦血管病學術會議制定的診斷標準[2],并經(jīng)顱腦 MRI檢查證實,其中腦組織有 2處以上梗死灶者即為多發(fā)性腦梗死。62例患者隨機分為兩組:治療組 30例,男 17例,女 13例,平均年齡 (67.5±5.6)歲,平均病程 (8.1±3.1)個月,平均受教育年限 (7.2±4.0)年;對照組 32例,男 19例,女 13例,平均年齡 (69.3±4.5)歲,平均病程(7.9±3.3)個月,平均受教育年限 (7.0±4.1)年,兩組患者的性別、年齡、病程及受教育年限間有均衡性。

入選患者既往均服用阿司匹林 (上海信誼制藥廠生產(chǎn),100 mg,1次/d)3個月以上,且聽力必須良好。治療組停用阿司匹林,改為口服西洛他唑片 (浙江大冢制藥有限公司)100 mg,2次/d。對照組繼續(xù)服用阿司匹林,劑量不變。降壓藥等繼續(xù)服用,不增加影響認知功能及腦血流的藥物。

1.2 檢查方法 入組時采用簡易精神狀態(tài)檢查量表 (MMSE)進行認知功能評價,行事件相關電位 P300、經(jīng)顱多普勒(TCD)、頸動脈超聲及腦單光子發(fā)射計算機斷層成像術(SPECT)檢查。治療 6個月后再行上述各項檢查,另外治療3個月后行 MMSE評定。

1.2.1 MMSE評定 由高年資醫(yī)生根據(jù)指導語進行,總分 30分。

1.2.2 事件相關電位檢查 使用丹麥產(chǎn) Evomatic 4000型腦誘發(fā)電位儀測定。被試者坐于軟椅上,閉目,全身放松,持續(xù)保持注意力集中,以區(qū)分兩耳同時出現(xiàn)的兩種不同的音響刺激。參照國際 EEG學會建議的 10/20系統(tǒng)電極放置法,將記錄針電極置于 Cz點,參考電極放于雙側耳垂,FPz點接地。Oddball paradigm刺激序列誘發(fā) P300,雙耳給聲,聲強 90 d B,靶刺激為高頻短音 (2 000 Hz),以 20%概率隨機出現(xiàn),非靶刺激為低頻短音 (1 000 Hz),以 80%概率隨機出現(xiàn)。被試者在非靶刺激中辨認出靶刺激音響,并進行心里計數(shù),受試完畢報出計算數(shù)據(jù),再與計算機上靶刺激數(shù)相比。被試者均做兩次以上重復檢查,要求兩次檢查結果的圖形重復性好。分析 50～450 ms內出現(xiàn)的 P300波的潛伏期及波幅。潛伏期取刺激點至峰點之前,單位為 ms,波幅取基線至峰頂之值,單位為微伏(μV)。

1.2.3 TCD檢查 用美國產(chǎn) Neuro-Flow型 TCD超聲診斷儀經(jīng)顳窗探測患者雙側大腦中動脈 (MCA)血流速度,探頭頻率 2 MHz,探測深度 55～65 mm,獲得收縮期峰值血流速度(Vs)、舒張末期血流速度 (Vd)、平均血流速度 (Vm)、搏動指數(shù) (PI)及阻力指數(shù) (RI)。分析被試者的腦血供和腦血管彈性情況,并觀察頻譜形態(tài)、血流方向及監(jiān)聽聲頻。

1.2.4 頸動脈超聲檢查 采用美國產(chǎn) Philips-IE33型彩色多普勒超聲顯像儀,探頭頻率為 7 MHz。患者取肩部抬高頭后仰臥位,檢查一側頸動脈時,頭偏向對側,充分暴露檢查側的頸部。分別檢測兩側頸總動脈起始部、主干、分叉部,觀察血管的形態(tài)、內膜及粥樣硬化斑塊。在頸總動脈分叉近端 1.5 cm處測量內膜 -中層厚度 (IMT)。測定血流動力學參數(shù)時,運用彩色速度成像及定量技術 (CVI-Q),記錄收縮期峰值血流速度 (PSV)、舒張末期血流速度 (EDV)、時間平均最大流速(TAMV)、搏動指數(shù) (PI)及血流量 (Q)。

1.2.5 SPECT檢查 檢查前患者空腹口服過氯酸鉀 400 mg,仰臥于檢查床上,閉目并戴墨鏡遮光,建立靜脈通道 (手或足靜脈),靜止 5 min后彈丸式注射99m-Tc雙半胱己酯(ECD,由中國原子能科學研究院同位素研究所提供),劑量740～925 MBq。注藥后 5 min進行 SPECT腦血流灌注顯像:OM線與地面垂直,儀器采用 Elscint SPX-6 SPECT儀,平行孔準直器,矩陣 64×64,探頭圍繞受檢者頭部旋轉 360°,1幀/6°,共 60幀。經(jīng) Butter-worth濾波反投影重建斷層圖像,重建得到腦橫斷面、矢狀面和冠狀面圖像,重建層厚 6 mm。

1.3 統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)均輸入電腦,應用 SPSS 10.0統(tǒng)計軟件包進行處理,計量資料用 (x±s)表示,采用 t檢驗進行統(tǒng)計分析;計數(shù)資料采用 χ2檢驗進行統(tǒng)計學分析。以 P＜0.05為差別有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 認知功能檢測 服用西洛他唑治療 3個月、6個月時MMSE總評分與治療前比較有所升高,差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05),但治療6個月時 MMSE總評分與治療3個月時比較,差別無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05)。而對照組的 MMSE總評分無明顯變化 (見圖 1)。

圖 1 兩組治療前后 MMSE評分變化Figure 1 MMSE scores of two groups before and after the treatment

2.2 P300潛伏期及波幅 治療前兩組患者的 P300潛伏期、波幅間差別均無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05);而治療 6個月時,兩組 P300潛伏期間差別有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05),而波幅間差別無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05,見表 1)。

2.3 MCA的 TCD指標 治療前兩組患者的 Vm、PI、RI間差別均無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05);治療 6個月時治療組 MCA的Vm升高,RI下降,與對照組比較差別有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05),而 PI與對照組比較差別無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05,見表2)。

2.4 頸動脈超聲 治療前兩組患者的 IMT、PSV、TAMV及 Q間差別均無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05);治療后治療組頸總動脈的 PSV、TAMV、Q提高,與對照組比較差別均有統(tǒng)計學意義(P＜0.01),而頸總動脈的 IMT與對照組比較差別無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05,見表 3)。

2.5 SPECT腦血流灌注顯像 治療組有 6例患者在治療前后做了 SPECT檢查,因例數(shù)太少,未行統(tǒng)計。但均顯示雙側額葉、顳葉、枕葉、基底核、丘腦的腦血流增加 (見圖2)。

表 1 治療前后兩組 P300潛伏期及波幅比較 (x±s)Table 1 P300 examinaton resultsof two groups before and after the treatment

表 2 治療前后兩組 MCA的TCD指標比較 (x±s)Table 2 TCD examination results of two groups before and after the treatment

表 3 治療前后兩組頸總動脈超聲檢測結果比較 (x±s)Table 3 Common carotid artery ultrasound examination results of two groups before and after the treatment

圖 2 西洛他唑治療前后腦 SPECT檢查結果Figur e 2 SPECT imagesbefore and after replacement of asprin with cilostazol

3 討論

以往在對老化、高血壓和腦血管疾病的研究中經(jīng)?？吹桨踪|病變,并認為其與老年人認知功能下降和步態(tài)異常有關。西洛他唑可使大腦中動脈栓塞 (MCAO)大鼠腦局灶性缺血 24 h后灰質及白質損傷減少,增加梗死灶周圍腦血流容積 (CBV)和腦血流量 (CBF)[3]。 Lee等[4]和 Watanabe等[5]的研究表明慢性腦灌注不足造成了雙側頸總動脈結扎 (BCCAL)大鼠白質 (視束、胼胝體、內囊)星形膠質細胞和小膠質細胞大量增加及少突膠質細胞減少,這些均可被西洛他唑顯著抑制。在BCCAL大鼠的 Morris水迷宮實驗中,西洛他唑 (50 mg·kg-1·d-1)于實驗第 7天提高大鼠的空間記憶能力,于整個實驗期間 (3、7、14、21和 28 d)明顯縮短 BCCAL所致的延長的逃離潛伏期,提示西洛他唑對腦低灌注誘導的認知功能障礙有改善作用[5]?？寡趸瘧?、炎癥損傷和細胞凋亡的神經(jīng)保護作用對減少腦白質損傷防止認知障礙很重要。在大鼠 MCAO模型中,口服西洛他唑對神經(jīng)元有抗凋亡和組織保護作用,阿司匹林和氯吡格雷則無此作用[6]。

事件相關電位 P300是聯(lián)合皮質活動的結果,反映了認知功能的多個方面,是多種心理過程的變化反映。1978年 Goodin等首先報道各種病因引起的癡呆患者,其中 80%出現(xiàn) P300潛伏期延長,波幅下降。臨床上認知功能的好轉多伴隨著P300潛伏期縮短,而認知功能的惡化常導致 P300潛伏期的延長,已有報道將 P300潛伏期延長作為認知功能障礙的一個指標[7]。本試驗中,多發(fā)性腦梗死患者口服西洛他唑 6個月后,MMSE評分提高,P300潛伏期縮短,表明該藥長期口服可改善多發(fā)性腦梗死患者的認知功能。

TCD作為一項無創(chuàng)、快速、可重復操作及可描述腦循環(huán)動力學參數(shù)的檢查在近 30年來被廣泛應用,可反映動脈的流速、流向、頻譜等信息[8]。因 MCA變異少、走向平直,探測結果準確率高,常作為反映腦血流狀態(tài)的代表血管。動脈硬化病變導致了腦梗死患者的動脈彈性下降,管腔變細,血流阻力增高,血流速度減低,最終致使腦組織供血不足,本研究結果顯示,西洛他唑可逆轉這些改變。Shinoda-Tagawa等[9]提出,在一項存在首次腦卒中危險的無癥狀糖尿病患者的非盲研究中,西洛他唑預防頸動脈內膜增厚,并在為期 3年的后續(xù)期間減少無癥狀性腦梗死。Oishi等[10]發(fā)現(xiàn)服用西洛他唑可改善慢性腦梗死患者的腦血流。彩色多普勒超聲檢查無創(chuàng)簡便,通過該方法我們測定了患者頸總動脈 IMT,以及血流動力學參數(shù)PSV、TAMV、Q等。結果顯示,口服西洛他唑 6個月后,多發(fā)性腦梗死患者 IMT無明顯變化,與以往研究一致[11],提示其可抑制動脈粥樣硬化進展。頸總動脈 Q明顯升高,進一步證實西洛他唑可以增加腦血流。本研究中 SPECT圖像亦表明了長期服用西洛他唑對多發(fā)性腦梗死患者局部腦血流的改善作用。西洛他唑通過提高細胞內 cAMP水平松弛血管平滑肌細胞導致血管擴張,促進血管內皮恢復和血管增生,提高組織灌注。Nakamura等[12]指出,西洛他唑以劑量依賴方式介導腦穿通動脈的擴張,對腔隙性腦梗死患者有益。頸總動脈 Q的提高可能與頸內動脈和勁外動脈的擴張有關。西洛他唑對腦血流的改善作用可能來源于其擴張血管及抗血小板聚集功能。以往研究發(fā)現(xiàn),多發(fā)性腦梗死患者 P300潛伏期與腦血流量呈明顯負相關[13]。所以,西洛他唑對腦功能的改善除與其神經(jīng)保護功能有關外,還與增加腦血流量有一定關系。

最近,Huang等[14]報道西洛他唑和阿司匹林預防缺血性腦卒中復發(fā)無明顯差異,但嚴重腦出血的發(fā)生率阿司匹林治療組比西洛他唑治療組高,對中國人來講,西洛他唑替換阿司匹林預防腦卒中復發(fā)可能更加安全有效。本研究的結果無疑為西洛他唑預防腦卒中、治療腦卒中患者的認知功能障礙提供了一個新的治療策略。

1 Schr?r K.The pharmacology of cilostazol[J].Diabetes Obes Metab,2002,4(Suppl 2):S14-19.

2 全國第四屆腦血栓病學術會議 .腦卒中患者神經(jīng)功能缺損程度評分標準 (1995)[J].中華神經(jīng)科雜志,1996,29(6):381-383.

3 Honda F,Imai H,Ishikawa M,et al.Cilostazol attenuates gray and white matter damage in a rodent model of focal cerebral ischemia[J].Stroke,2006,37:223-228.

4 Lee JH,Park SY,Shin YW,et al.Neuroprotection by cilostazol,a phosphodiesterase type 3 inhibitor,against apoptotic white matter changes in rat after chronic cerebral hypoperfusion[J].Brain Res,2006,1082:182-191.

5 Watanabe T,Zhang N,Liu M,et al.Cilostazol protects against brain white matter damage and cognitive impairment in a rat model of chronic cerebral hypoperfusion[J].Stroke,2006,37:1539-1545.

6 Lee JH,Park SY,Lee WS,et al.Lack of antiapoptotic effects of antiplatelet drug,aspirin and clopidogrel,and antioxidant,MCI-186,against focal ischemic brain damage in rats[J].Neurol Res,2005,27:483-492.

7 Oishi M,Mochizuki Y,Yoshihashi H,et al.Laboratory examinations correlated with severity of dementia[J].Ann Clin Lab Sci,1996,26:340-345.

8 毛俊杰.經(jīng)顱多普勒超聲診斷短暫性腦缺血發(fā)作的應用價值 [J].河北醫(yī)藥,2008,30(7):979.

9 Shinoda-Tagawa T,Yamasaki Y,Yoshida S,et al.A phosphodiesterase inhibitor,cilostazol,prevents the onset of silent brain infarction in Japanese subjects with typeⅡdiabetes[J].Diabetologia,2002,45:188-194.

10 Oishi M,Mochizuki Y,Shikata E,et al.Effect of cilostazol on cerebral blood flows in chronic stage of cerebral circulation[J].Keio J Med,2000,49:A145-147.

11 Mitsuhashi N,Tanaka Y,Kubo S,et al.Effect of cilostazol,a phosphodiesterase inhibitor,on carotid IMT in Japanese type 2 diabetic patients[J].Endocrine Journal,2004,51(6):545-550.

12 Nakamura K,Ikomi F,Ohhashi T.Cilostazol,an inhibitor of type 3 phosphodiesterase,producesendothelium-independentvasodilatation in pressurized rabbit cerebral penetrating arterioles[J].J Vasc Res,2006,43:86-94.

13 Mochizuki Y,Oishi M,Takasu T.Correlations between P300 components and regional cerebral blood flows[J].J Clin Neurosci,2001,8:407-410.

14 Huang Y,Cheng Y,Wu J,et al.Cilostazol as an alternative to aspirin after ischaemic stroke:a randomised,double-blind,pilot study[J].Lancet Neurol,2008,7:494-499.