脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)Ⅲ型的臨床特點(diǎn)及分子遺傳學(xué)特征

陳 濤,田增民,亓樹(shù)彬

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(spinocerebell ataxias,SCAs)屬于常染色體顯性共濟(jì)失調(diào),除SCAs外,還包括發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)(episodic ataxia,EA)1型和2型(即EA1和EA 2),是遺傳性共濟(jì)失調(diào)的主要類型[1]。SCAs占神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病的 10%～15%,患病率為1～4/10萬(wàn),可見(jiàn)于各種族[2-3]。脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)Ⅲ型(SCA3)是亞洲人種最常見(jiàn)的脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)亞型。

1 資料與方法

1.1 調(diào)查對(duì)象 一組SCA3家系8例患者,均為漢族,其中男性6例,女性2例,男女比例 3∶1。通過(guò)系譜調(diào)查,該家系呈常染色體顯性遺傳,且存在遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象。

1.2 方法

1.2.1 聚合酶鏈反應(yīng)-聚丙烯酰胺凝膠電泳(PCRPAGE)技術(shù) 對(duì)8例中的3例行(CAG)n重復(fù)數(shù)目檢測(cè)。

1.2.2 臨床表現(xiàn)分析 對(duì)其中2例患者均進(jìn)行全面病史詢問(wèn),行神經(jīng)系統(tǒng)檢查及顱腦MRI掃描,根據(jù)結(jié)果對(duì)其臨床表現(xiàn)進(jìn)行分析。

1.2.3 家系患病情況調(diào)查 詳細(xì)對(duì)患者家系詢問(wèn),了解家系構(gòu)成及患病情況。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 生活自理差,無(wú)法獨(dú)立行走,需攙扶,步基增寬;雙眼水平、垂直震顫陽(yáng)性;右側(cè)咽反射遲鈍,軟腭活動(dòng)度好,伸舌不偏,但構(gòu)音不良,言語(yǔ)呈爆破音;頸軟,雙上肢肌張力正常,雙下肢肌張力增強(qiáng),四肢肌力正常,四肢腱反射(+++);Hoffmann征陽(yáng)性,余病理征陰性;指鼻試驗(yàn)及跟膝脛試驗(yàn)不準(zhǔn),深淺感覺(jué)未見(jiàn)異常。輔助檢查:頭顱MRI示腦干、小腦體積減小,四腦室及環(huán)池?cái)U(kuò)大,小腦萎縮。

2.2 基因檢查 CAG重復(fù)先證者76次,其父68次,其5個(gè)月胎兒74次,而CAG重復(fù)的正常范圍為1～40次。

2.3 家系調(diào)查 本家系6代人中共8人患病,先證者的曾曾祖父、曾祖父、祖父、父親、二叔及二姑均在40歲左右發(fā)病,癥狀同先證者類似,但癥狀較先證者輕,生活可自理。其中先證者、其父和其5個(gè)月齡男性胎兒已基因檢測(cè)明確診斷為SCA3,其余未行基因診斷。其中先證者曾曾祖父、曾祖父和祖父已故(死亡年齡和原因不詳),先證者的5個(gè)月齡男性胎兒流產(chǎn)。此家系已知的第5代子女的年齡在5～30歲之間,目前僅先證者發(fā)病,余尚無(wú)異常發(fā)現(xiàn),其中部分親戚已失去聯(lián)系,故婚育及發(fā)病情況不詳,其系圖譜見(jiàn)圖1。

3 討論

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)屬于常染色體顯性共濟(jì)失調(diào),占神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病的10%～15%,患病率為1～4/10萬(wàn),可見(jiàn)于各種族[2,3]。到目前為止已發(fā)現(xiàn)了27個(gè)與SCAs有關(guān)的基因位點(diǎn)(SCA1～27),其中 SCA1、SCA2、SCA3/馬查多-約瑟夫病(MJD)及SCA6是最常見(jiàn)的亞型[4-5]。現(xiàn)已證實(shí)SCAs是由于其疾病基因編碼區(qū)內(nèi)三核苷酸(CAG)重復(fù)序列動(dòng)態(tài)突變所致。由于SCAs致病基因中的三核苷酸重復(fù)動(dòng)態(tài)突變,導(dǎo)致其編碼的蛋白構(gòu)象改變,從而對(duì)特異性神經(jīng)元產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用,并與泛素蛋白酶體通路(UPP通路)、半胱氨酸天冬酶及細(xì)胞特異性相互作用蛋白有關(guān)。本家系報(bào)道的 SCA3與 SCA1、SCA2 、SCA6 、SCA7、SCA12、SCA 17 和齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮(DRPLA)等8種是由于SCAs疾病基因外顯子上三核苷酸CAG編碼的多聚谷氨酰胺鏈的異常擴(kuò)大,使基因產(chǎn)物異常聚集,從而對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用而發(fā)病,故又稱多聚谷氨酰胺病(Poly Q病)[6-8]。脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)是高度遺傳異質(zhì)性疾病,其基因型有以下3個(gè)特征:①早現(xiàn)遺傳,即在CAG重復(fù)的遺傳病在連續(xù)世代中,存在發(fā)病年齡一代比一代早、病情一代比一代嚴(yán)重的現(xiàn)象。(CAG)n重復(fù)數(shù)目的大小與發(fā)病年齡成反比,與發(fā)病的嚴(yán)重程度成正比。②在大多數(shù)SCAs中,CAG重復(fù)的數(shù)目與SCAs發(fā)病存在臨界值,CAG的重復(fù)一旦超過(guò)臨界值,患者就可能有臨床表現(xiàn)。③父系遺傳的病例,大都在幼年發(fā)病,進(jìn)展迅速,癥狀嚴(yán)重。SCAs各亞型癥狀相似,交替重疊,其共同的臨床表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、眼震及構(gòu)音障礙,還可有肌張力障礙、腱反射亢進(jìn)及病理征陽(yáng)性。除了上述共同特征,各亞型也具有各自的特點(diǎn)而構(gòu)成不同疾病。本家系報(bào)道的SCA3在中國(guó)、日本及德國(guó)均為最常見(jiàn)亞型。SCAs通過(guò)典型的臨床癥狀和體征并結(jié)合影像學(xué)檢查可作出初步診斷,但確診需靠基因診斷。本家系報(bào)道的3例患者首發(fā)癥狀為走路不穩(wěn)、上肢乏力、震顫、飲水嗆咳及言語(yǔ)不清,并進(jìn)行性加重,MRI示腦干、小腦萎縮,臨床診斷“遺傳性共濟(jì)失調(diào)”成立。

SCAs目前無(wú)特效治療,傳統(tǒng)治療方法主要是對(duì)癥治療,如藥物治療、高壓氧治療、中醫(yī)治療、功能鍛煉及康復(fù)治療等。上述治療可輕微緩解癥狀,但無(wú)法阻止病情進(jìn)展?；蛑委焄9]是最理想的治療方法,但目前仍處于體外試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段,用于臨床還很遙遠(yuǎn)。近年來(lái),我院開(kāi)展的立體定向神經(jīng)干細(xì)胞移植手術(shù)治療小腦萎縮,是針對(duì)各種病因引起的小腦損害,其中也包括SCAs患者,并取得了一定療效[10-11],這為SCAs患者的治療提供了新的希望。

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