藥物化學(xué)設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)的開(kāi)設(shè)和教學(xué)效果

段建利 束家有

(武漢大學(xué)藥學(xué)院 湖北武漢430071)

藥物化學(xué)設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)的開(kāi)設(shè)和教學(xué)效果

段建利 束家有*

(武漢大學(xué)藥學(xué)院 湖北武漢430071)

選擇尼群地平的合成作為藥物化學(xué)設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)的實(shí)施過(guò)程分為實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備、實(shí)驗(yàn)操作和實(shí)驗(yàn)總結(jié)3個(gè)階段，有助于提高學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣及科研能力。

藥物化學(xué)是藥學(xué)專(zhuān)業(yè)的必修課，其實(shí)驗(yàn)課能充分體現(xiàn)對(duì)理論知識(shí)的綜合和運(yùn)用。長(zhǎng)期以來(lái)，藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)的教學(xué)內(nèi)容幾乎是清一色的驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)。驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)的特點(diǎn)是:理論課后緊跟實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)原理清楚、方法明確，易于理解和操作，學(xué)生只需按照規(guī)定的操作步驟做一些重復(fù)性的工作即可。驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蛴?xùn)練學(xué)生的基本操作，但對(duì)鍛煉學(xué)生解決問(wèn)題、分析問(wèn)題的能力，啟發(fā)學(xué)生的思維和培養(yǎng)創(chuàng)新意識(shí)力度不夠，有時(shí)，還容易使部分學(xué)生產(chǎn)生惰性。為了提高教學(xué)質(zhì)量，發(fā)揮學(xué)生的主觀能動(dòng)性和創(chuàng)造性，我們?cè)谒幬锘瘜W(xué)實(shí)驗(yàn)中加入了設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)。

1 開(kāi)設(shè)設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)的重要性

設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)既不是基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的重復(fù)，又有別于畢業(yè)論文和科學(xué)研究，它是在學(xué)生掌握了相關(guān)的理論知識(shí)、原理、基本實(shí)驗(yàn)方法與技巧，完成了一些綜合性實(shí)驗(yàn)并能分析解決一定實(shí)際問(wèn)題的基礎(chǔ)上，利用已學(xué)的理論知識(shí)和方法原理，針對(duì)特定的問(wèn)題，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)、優(yōu)化和創(chuàng)新，其核心是設(shè)計(jì)和選擇實(shí)驗(yàn)方案，并檢驗(yàn)方案的正確性、合理性。

設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)一般沒(méi)有現(xiàn)成的實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)書(shū)，學(xué)生需要帶著設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)課題，查閱大量相關(guān)的文獻(xiàn)資料，然后對(duì)文獻(xiàn)資料進(jìn)行綜合分析，提出實(shí)驗(yàn)方案。這種方式既能提高學(xué)生查閱文獻(xiàn)資料的能力，也有利于培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)新意識(shí)和創(chuàng)新能力。設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)往往具有一定的難度，學(xué)生在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中會(huì)遇到一些困難，克服困難的過(guò)程也是培養(yǎng)學(xué)生發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、思考問(wèn)題和獨(dú)立解決問(wèn)題能力的過(guò)程，一旦問(wèn)題解決，學(xué)生不僅提高了能力，還會(huì)產(chǎn)生成就感，從而可提高學(xué)生對(duì)實(shí)驗(yàn)課的興趣和主動(dòng)性、積極性。

2 設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)的開(kāi)設(shè)時(shí)間和內(nèi)容選擇

學(xué)生在前期的學(xué)習(xí)過(guò)程中已經(jīng)系統(tǒng)地學(xué)習(xí)了有機(jī)化學(xué)理論知識(shí)并進(jìn)行了有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)訓(xùn)練，具備了基本的有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)技能?？紤]到以上情況，我院藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)選擇在大三上學(xué)期開(kāi)設(shè)，采用驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)和設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)相結(jié)合的方式進(jìn)行。先開(kāi)設(shè)驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)，目的是使學(xué)生進(jìn)一步熟悉并掌握一些基本操作，學(xué)會(huì)判斷合成路線(xiàn)的優(yōu)劣。在驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)完成后，再安排設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)。這樣就有了一個(gè)循序漸進(jìn)的過(guò)程，使學(xué)生能逐漸進(jìn)入狀態(tài)，有利于發(fā)揮學(xué)生的主動(dòng)性和創(chuàng)造性。

設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)的選題是整個(gè)設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)的關(guān)鍵所在，應(yīng)著眼于提高學(xué)生對(duì)所學(xué)知識(shí)的應(yīng)用能力。所選課題應(yīng)該覆蓋面廣、綜合性強(qiáng)、難度適宜。若課題過(guò)于簡(jiǎn)單，則難以達(dá)到培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)新能力的目的;而若課題過(guò)于復(fù)雜，超出學(xué)生的能力范圍，又容易使學(xué)生喪失信心，難以得到預(yù)期的效果。藥物化學(xué)設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)應(yīng)選擇典型、難度適當(dāng)、具有多條合成路線(xiàn)的實(shí)驗(yàn)，以體現(xiàn)設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)的探索性和創(chuàng)造性。

到目前為止，1，4-二氫吡啶類(lèi)化合物仍然被認(rèn)為是最有效的鈣離子拮抗劑，對(duì)這類(lèi)化合物的設(shè)計(jì)和研究仍然是當(dāng)前的熱點(diǎn)。尼群地平是這類(lèi)化合物的典型代表，因其療效確切，毒副作用小，價(jià)格便宜，已廣泛用于輕、中度高血壓患者的臨床治療。因此，選擇尼群地平的合成作為設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)。Hantzsch吡啶合成法是合成對(duì)稱(chēng)的1，4-二氫吡啶類(lèi)化合物的經(jīng)典方法。對(duì)不對(duì)稱(chēng)的尼群地平可采用改良的Hantzsch吡啶合成法。

該設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)為:

(1)反應(yīng)步驟多。學(xué)生經(jīng)過(guò)有機(jī)化學(xué)和前期的藥物化學(xué)驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)學(xué)習(xí)后，已經(jīng)掌握了基本操作和典型制備方法，有能力進(jìn)行多步合成的嘗試。本反應(yīng)為3步，反應(yīng)之間具有連續(xù)性，而且該合成工藝來(lái)源于工業(yè)生產(chǎn)，具有很強(qiáng)的實(shí)踐性，這些有助于激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣。

(2)合成路線(xiàn)多。合成路線(xiàn)的選擇至關(guān)重要，學(xué)生目前只能根據(jù)所查找的文獻(xiàn)資料，并結(jié)合實(shí)驗(yàn)原料的易得性、現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)室條件等因素，對(duì)合成路線(xiàn)進(jìn)行分析，選擇最佳路線(xiàn)。若合成路線(xiàn)太少，將失去設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)的意義。

(3)反應(yīng)時(shí)間緊湊。雖然本實(shí)驗(yàn)是多步反應(yīng)，但每一步反應(yīng)時(shí)間都不太長(zhǎng)，如果進(jìn)行順利的話(huà)，一天就可以完成所有反應(yīng)，得到最終產(chǎn)物。在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)，由于每一步的反應(yīng)時(shí)間都不長(zhǎng)，學(xué)生一直處于忙碌狀態(tài)，有助于提高學(xué)生的積極性。相對(duì)而言，有些驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)的反應(yīng)時(shí)間很長(zhǎng)，學(xué)生在等待反應(yīng)進(jìn)行時(shí)無(wú)事可做，久而久之就會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生厭倦情緒。

(4)有氣體參加反應(yīng)。在以往的實(shí)驗(yàn)中，反應(yīng)物多為液體或固體，而本實(shí)驗(yàn)中有氨氣作為氣體參加反應(yīng)，這是該設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)的一個(gè)特點(diǎn)。學(xué)生在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中學(xué)會(huì)了在反應(yīng)中引入氣體的方法，同時(shí)還了解了使用氣體進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的安全知識(shí)。

3 設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)的實(shí)施

整個(gè)設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)的實(shí)施分為3個(gè)階段。

3.1 實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備階段

教師在學(xué)生進(jìn)行設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)前一個(gè)月布置實(shí)驗(yàn)題目。學(xué)生利用業(yè)余時(shí)間查閱文獻(xiàn)資料，找出可能的合成路線(xiàn)及反應(yīng)條件，并對(duì)路線(xiàn)進(jìn)行匯總、分析，提出自己的實(shí)施方案。學(xué)生以組為單位以報(bào)告的形式上交實(shí)驗(yàn)方案。實(shí)驗(yàn)方案要求對(duì)實(shí)驗(yàn)原理、所需原料和試劑、所需儀器和裝置、實(shí)驗(yàn)步驟等進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，并附參考文獻(xiàn)。教師根據(jù)實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)有條件和方案的可行性、安全性，對(duì)學(xué)生上交的實(shí)驗(yàn)方案進(jìn)行修改。教師和學(xué)生之間反復(fù)溝通，形成最終的實(shí)驗(yàn)方案。

具體反應(yīng)路線(xiàn)如下:

①β-氨基巴豆酸甲酯的合成:

②2-(3-硝基亞芐基)乙酰乙酸乙酯的合成:

③尼群地平的合成:

雖然都是采用改良的Hantzsch吡啶合成法，但可有不同的選擇。在第一步反應(yīng)中，可用的氨源比較多，綜合考慮產(chǎn)率和技術(shù)成熟度，80%的學(xué)生選擇氨氣作為氨源，其余學(xué)生選擇乙酸銨作為氨源;對(duì)于相同的氨源，也可以選擇不同的催化劑和溶劑。在第二步反應(yīng)中，選擇硫酸和乙酸為催化劑的學(xué)生各占50%。

3.2 實(shí)驗(yàn)操作階段

在這一階段，學(xué)生要根據(jù)擬定的實(shí)驗(yàn)方案完成實(shí)驗(yàn)。為了充分發(fā)揮學(xué)生的自主性和創(chuàng)造性，教師不再集中強(qiáng)調(diào)操作要點(diǎn)和注意事項(xiàng)，而由學(xué)生自己統(tǒng)籌安排實(shí)驗(yàn)進(jìn)程。但教師并不是完全放任自流，而是及時(shí)糾正學(xué)生的錯(cuò)誤操作，保證實(shí)驗(yàn)室安全，協(xié)助學(xué)生解決實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)的問(wèn)題。

反應(yīng)完成后，樣品的純化、干燥、熔點(diǎn)測(cè)定由學(xué)生獨(dú)立完成，IR、MS、NMR由大型儀器主管教師指導(dǎo)學(xué)生完成。整個(gè)設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)完成后，要求學(xué)生提交論文樣式的實(shí)驗(yàn)報(bào)告。

3.3 實(shí)驗(yàn)總結(jié)階段

在這一階段，教師根據(jù)學(xué)生實(shí)驗(yàn)過(guò)程中的表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)結(jié)果、實(shí)驗(yàn)報(bào)告的書(shū)寫(xiě)等情況，給出設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)的最后成績(jī)。

4 設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)的開(kāi)設(shè)效果

教學(xué)效果是反映實(shí)驗(yàn)教學(xué)改革是否成功的重要指標(biāo)。我院藥物化學(xué)設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)的教學(xué)效果主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面:

(1)提高了學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣。

設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)沒(méi)有具體的實(shí)驗(yàn)方案，學(xué)生帶著實(shí)驗(yàn)題目，自己去尋找實(shí)驗(yàn)方法，這需要查閱大量的文獻(xiàn)資料并安排實(shí)驗(yàn)。設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)有一定的難度，學(xué)生在文獻(xiàn)查閱、實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和實(shí)驗(yàn)過(guò)程中通常都會(huì)遇到一些問(wèn)題，而設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)又是以學(xué)生為主體，讓學(xué)生充分發(fā)揮自己的自主性和創(chuàng)造性，所有遇到的問(wèn)題首先都需要學(xué)生自己來(lái)思考、解決，從而提高了學(xué)生分析問(wèn)題、解決問(wèn)題的能力，激發(fā)了學(xué)生的學(xué)習(xí)積極性和學(xué)習(xí)興趣。

(2)使學(xué)生掌握了科研的方法。

整個(gè)科研過(guò)程可分為查閱文獻(xiàn)、討論并確定方案、進(jìn)行實(shí)驗(yàn)、結(jié)果討論這樣幾個(gè)步驟。而設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)也是給出實(shí)驗(yàn)題目，讓學(xué)生自己去查閱文獻(xiàn)，尋找實(shí)驗(yàn)方案，寫(xiě)出實(shí)驗(yàn)報(bào)告。藥物化學(xué)設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)的開(kāi)設(shè)可使學(xué)生對(duì)如何進(jìn)行科研工作有初步的了解;對(duì)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中問(wèn)題的分析可使學(xué)生把理論知識(shí)和實(shí)驗(yàn)結(jié)合起來(lái)，有助于提高對(duì)知識(shí)的應(yīng)用能力和實(shí)踐能力。

(3)提高了學(xué)生的科研能力。

藥物化學(xué)設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)不僅改變了學(xué)生對(duì)實(shí)驗(yàn)課的態(tài)度，而且也培養(yǎng)了學(xué)生的科研能力，激發(fā)了學(xué)生的科研興趣。學(xué)校為了培養(yǎng)“三創(chuàng)”人才，每年都會(huì)資助一些本科生業(yè)余科研項(xiàng)目。我院的藥物化學(xué)設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)開(kāi)設(shè)后，申報(bào)武漢大學(xué)本科生業(yè)余科研項(xiàng)目的人數(shù)有明顯上升。目前，我院每年都有8～9個(gè)本科生業(yè)余科研項(xiàng)目在學(xué)校成功立項(xiàng)。而且，開(kāi)設(shè)藥物化學(xué)設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)后，教師普遍反應(yīng)參加教師課題組做業(yè)余科研的本科生的科研能力明顯提高，學(xué)生畢業(yè)論文的質(zhì)量也有顯著提高。

不僅學(xué)生收獲頗多，教師也在設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)中獲益匪淺。設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)的教學(xué)方式與常規(guī)的實(shí)驗(yàn)教學(xué)完全不同，教師要把握好自己在設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)中的作用，充分發(fā)揮學(xué)生的自主性和創(chuàng)造性，同時(shí)，也要很好地掌控全局。設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)涉及到的知識(shí)點(diǎn)比較多，綜合性比較強(qiáng)，教師需要多花時(shí)間來(lái)鉆研，對(duì)學(xué)生的實(shí)驗(yàn)方案提出合理化的建議。在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，學(xué)生可能遇到的問(wèn)題也比較多，教師必須具備應(yīng)付突發(fā)事件的能力。

總之，設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)?zāi)苓m應(yīng)當(dāng)前教學(xué)改革的要求，突出學(xué)生的主導(dǎo)地位，調(diào)動(dòng)學(xué)生的積極性和主動(dòng)性，同時(shí)，對(duì)教師業(yè)務(wù)水平的提高和實(shí)驗(yàn)室的建設(shè)發(fā)展也能起促進(jìn)作用。

［1］ Hansen K B，Rosner T，Kubryk M，et al.Organic Letters，2005，7(22):4935

［2］ Ruault P，Pilard JF，Touaux B，et al.Synlett，1994，11:935

［3］ 王衛(wèi)，李綺霞.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，1991，22(5):204

［4］ Hidetsura C，Masaru U，Akira M，et al.Chemical＆Pharmaceutical Bulletin，1989，37(8):2117

［5］ Katritzky A R，Ostercamp D L，Yousaf T I.Tetrahedron，1986，42(20):5729

［6］ Correa W H，Scott JL.Green Chemistry，2001，3(6):296

［7］ Ikuo A，Teruo Y，Yoshiharu H，et al.Chemical＆Pharmaceutical Bulletin，1987，35(8):3235

［8］ Joslyn A F，Luchowski E，Triggle D J.Journal of Medicinal Chemistry，1988，31(8):1489

［9］ Meyer H，Bossert F，Wehinger E，et al.Arzneimittel-Forschung，1981，31(3):407

［10］ 宋澤運(yùn)，楊?lèi)?ài)華，毛阿莉.常德師范學(xué)院學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2000，12(2):50

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