磁性納米材料的化學(xué)合成、功能化及其生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用

侯仰龍

(北京大學(xué)工學(xué)院先進(jìn)材料與納米技術(shù)系 北京100871)

今日化學(xué)

磁性納米材料的化學(xué)合成、功能化及其生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用

侯仰龍

(北京大學(xué)工學(xué)院先進(jìn)材料與納米技術(shù)系 北京100871)

從納米材料的生長動(dòng)力學(xué)模型出發(fā)，討論磁性納米材料的控制合成原理?？偨Y(jié)磁性納米材料的化學(xué)設(shè)計(jì)與合成、表面功能化及其在核磁共振成像和多模式影像等方面的應(yīng)用研究最新進(jìn)展。

磁性材料在信息存儲(chǔ)、傳感器和磁流體等傳統(tǒng)學(xué)科領(lǐng)域有著重要的應(yīng)用。近年來，隨著納米材料科學(xué)與技術(shù)的發(fā)展，納米磁性材料的應(yīng)用開發(fā)日益引起人們的關(guān)注，特別是在提高信息存儲(chǔ)密度、微納米器件和生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用潛力巨大。本文將從納米磁學(xué)開始，回顧磁性材料的基本概念、化學(xué)設(shè)計(jì)與合成、表面功能化及其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的潛在應(yīng)用［1］。

1 納米磁學(xué)

在磁場中，鐵磁體的磁化強(qiáng)度M或磁感應(yīng)強(qiáng)度B與磁場強(qiáng)度H的關(guān)系可用曲線來表示。當(dāng)外磁場作周期變化時(shí)，鐵磁體中的磁感應(yīng)強(qiáng)度隨磁場強(qiáng)度的變化而形成一條閉合線，即磁滯回線，圖1(a)為鐵磁物質(zhì)磁滯現(xiàn)象的曲線。一般說來，鐵磁體等強(qiáng)磁物質(zhì)的磁化強(qiáng)度M(或B)不是磁場強(qiáng)度H的單值函數(shù)而依賴于其所經(jīng)歷的磁狀態(tài)。以磁中性狀態(tài)為起始態(tài)，當(dāng)磁狀態(tài)沿起始磁化曲線磁化時(shí)，此時(shí)磁化強(qiáng)度逐漸趨于飽和，曲線幾乎與H軸平行，將此時(shí)的磁化強(qiáng)度稱為Ms。此后若減小磁場強(qiáng)度，則從某一磁場強(qiáng)度開始，M隨H的變化偏離原先的起始磁化曲線，M的變化落后于H。當(dāng)H減小至0時(shí)，M并未同步減小到0，而存在剩余磁化強(qiáng)度Mr。為使M減至0，需加一反向磁場，稱為矯頑力Hc。反向磁場繼續(xù)增大時(shí)，磁體內(nèi)的M將沿反方向磁化到趨于飽和(Ms)，反向磁場減小至0再施加正向磁場時(shí)，按相似的規(guī)律得到另一支偏離反向起始磁化曲線的曲線。當(dāng)外磁場完成如上變化時(shí)，鐵磁體的磁狀態(tài)可由圖1(a)所示的閉合回線描述。當(dāng)溫度高于居里點(diǎn)時(shí)，磁性材料將變成順磁體，其磁性很容易隨周圍磁場的改變而改變。如果溫度進(jìn)一步提高，或者磁性顆粒的粒度很小時(shí)，即便在常溫下，當(dāng)尺寸達(dá)到臨界疇時(shí)，材料中電子的熱運(yùn)動(dòng)將逐漸占主導(dǎo)作用，熱運(yùn)動(dòng)引起的擾動(dòng)能超過磁能，使得原有的磁有序發(fā)生無序化，該現(xiàn)象稱為超順磁現(xiàn)象，如圖1(b)所示，此時(shí)材料矯頑力和剩磁為0。對于納米顆粒的超順磁轉(zhuǎn)變溫度，稱為Blocking溫度。其磁學(xué)性質(zhì)隨尺寸的變化，如圖2所示，與塊體磁性材料的多疇結(jié)構(gòu)相比，納米顆粒具有單疇結(jié)構(gòu)，當(dāng)顆粒尺寸小于臨界疇尺寸時(shí)，納米顆粒的磁自旋將無序排列。在單疇區(qū)域，矯頑力隨著顆粒尺寸的增加而增加，在顆粒尺寸大于單疇尺寸時(shí)，顆粒呈現(xiàn)多疇結(jié)構(gòu)，只有在一個(gè)較小的反向磁場的作用下，其磁化強(qiáng)度才能變?yōu)?。磁性材料的臨界疇尺寸(Rsd)，可用如下公式計(jì)算［2］:

其中，A為交換常數(shù)，K為磁晶各向異性常數(shù)，Ms為飽和磁化強(qiáng)度。

圖1 磁滯回線

圖2 顆粒磁性隨尺寸的變化

鐵磁性納米顆粒是理想的磁存儲(chǔ)材料，結(jié)合垂直磁記錄、熱輔助圖形等技術(shù)可大幅提高存儲(chǔ)密度。而超順磁納米顆粒，因?yàn)槠湎鄬^弱的磁相互作用，通過相應(yīng)的表面修飾，在生物體內(nèi)能夠?qū)崿F(xiàn)良好的分散，因此在藥物傳輸、核磁共振成像和分子探針等領(lǐng)域有重要的應(yīng)用。

2 納米顆粒的生長動(dòng)力學(xué)

近年來，已發(fā)展出多種化學(xué)方法合成高質(zhì)量的磁性納米顆粒，包括鐵系單質(zhì)、合金及其化合物等。常見方法有水解沉淀法(包括酸、堿法)、金屬有機(jī)熱分解法、溶膠-凝膠法、微乳液法(W/O)、水熱合成法、氣溶膠噴射熱解法、氣相沉積法(CVD)等［3］。本文重點(diǎn)回顧高溫有機(jī)液相方法合成單分散的磁性納米顆粒的研究進(jìn)展。

La Mer理論認(rèn)為［4］，當(dāng)反應(yīng)溶液中單體的濃度快速增大并超過超臨界濃度時(shí)，將快速成核，此后如無新核生成，所形成的核將以同樣的速度成長，獲得單分散的納米顆粒，如圖3所示［5］。反應(yīng)過程中，亦有小的顆粒重新溶解到溶液中，以較大的顆粒為核繼續(xù)長大，最后獲得均勻的較大顆粒，即Ostwald熟化。因此，液相合成單分散納米顆粒的常用技術(shù)是分離其成核和生長過程。另外，納米顆粒因其超大的比表面而容易團(tuán)聚以減小其表面能。為避免團(tuán)聚，納米顆粒表面通常以表面活性劑包覆，表面活性劑間的排斥力通常能夠使顆粒得以穩(wěn)定分散。

圖3 La M er模型示意圖及分離膠體顆粒的成核和生長過程［5］

3 磁性納米顆粒的化學(xué)合成

有機(jī)金屬配合物由于其亞穩(wěn)態(tài)特征，在較溫和的條件下，如加熱、光照和超聲等，可分解成0價(jià)的金屬，因此常被用作合成磁性金屬納米顆粒的前軀體［6-7］。金屬羰基物及其衍生物是一類典型的金屬有機(jī)配合物，在加熱時(shí)，羰基很容易與金屬核分離，使得0價(jià)的金屬成核、生長成顆粒。例如，五羰基鐵(Fe(CO)5)在油酸保護(hù)下，可分解獲得單分散的金屬鐵納米顆粒;通過八羰基二鈷(Co2(CO)8)的分解，可制備單分散的面心立方Co納米顆粒，而以三烷基膦為穩(wěn)定劑時(shí)，可獲得ε-Co納米顆粒［8］。在1，2-二氯苯中，同時(shí)分解Fe(CO)5和Co2(CO)8可以制得FeCo納米顆粒［9］。值得注意的是，金屬納米顆粒易被空氣氧化。為穩(wěn)定金屬納米顆粒，基于表面活性劑或者殼層結(jié)構(gòu)的表面包覆成為避免深度氧化的重要方法。例如，在制得金屬鐵的納米顆粒后，通過弱氧化劑，如N-氧化三甲基胺(Me3NO)，控制氧化其表面，形成可控厚度的氧化層，獲得核殼型Fe@Fe3O4納米顆粒［10］。

制備磁性納米顆粒的另一種常用方法是在表面活性劑的穩(wěn)定下還原金屬鹽。與上述熱分解過程相比，金屬還原方法具有更大的選擇性，前軀體可以是金屬氯化物、硝酸鹽、氧化物、乙酰丙酮鹽，還原劑可選用硼氫化鈉或超氫鋰、多醇、水合肼等。例如，通過三乙基硼氫化鋰(超氫)在辛醚中還原CoCl2，利用油酸和三辛基膦的穩(wěn)定作用，制備了單分散的ε-Co納米顆粒［8］。通過硼氫化鈉同時(shí)還原FeSO4和CoCl2，制備FeCo納米顆粒［11］。在苯甲醚中，油酸和油胺共存時(shí)，以LiBEt3H還原FeCl2和Pt(acac)2可以獲得4nm FePt顆粒［12］。1，2-烷基二醇常被用作還原劑，用于制備氧化鐵的納米顆粒，例如在苯醚中，利用十六烷基二醇還原Fe(acac)3，可制備單分散的4～18nm Fe3O4納米顆粒［13］，該過程可以擴(kuò)展到制備鐵氧體，包括MFe2O4，(M=Co，Mn)。最近，1，2-十六二醇也被用于在油酸-油胺中還原 Fe(acac)3和Co(acac)2制備FeCo納米顆粒;合成的20nm FeCo納米顆粒的飽和磁化率Ms為207cm3·g-1，退火處理，包覆碳層后，其飽和磁化強(qiáng)度達(dá)到230cm3·g-1［14］。

烷基胺和酸在升高溫度的情況下，也是較強(qiáng)的還原劑。在反應(yīng)過程中，油酸或者油胺在高溫(380℃)時(shí)分解，產(chǎn)生一些還原性物質(zhì)，如C、CO和H2。最近，基于同樣的原理，我們僅在油胺和苯甲醚環(huán)境中，合成了單分散的Fe3O4納米顆粒，其尺寸可控制在7～10nm［15］，該方法不需要加入價(jià)格較高的烷基二醇，而且更為簡便實(shí)用。

另外，在制備單分散的磁性納米顆粒時(shí)，表面活性劑對納米晶的成核和生長有較大的影響。通常較短烷基鏈的穩(wěn)定作用較弱，納米晶可以快速生長。相反，較長的烷基鏈?zhǔn)沟眉{米晶的生長速度較慢，通常獲得較小尺寸的納米顆粒［5］。

4 形貌各向異性磁性納米結(jié)構(gòu)的化學(xué)合成

除了球形納米顆粒的合成外，形貌各向異性磁性納米材料因其形貌依賴磁學(xué)行為等特性，引起了人們的關(guān)注。利用烷基胺和烷基酸的還原化學(xué)，納米立方和中空的納米框等各向異性納米結(jié)構(gòu)得以合成［16］，中空結(jié)構(gòu)的產(chǎn)生主要源于熔鹽的腐蝕。在Co表面氧化和快速擴(kuò)散時(shí)，亦可獲得中空CoO納米顆粒。在油酸-油胺體系中，于300℃還原Fe(acac)3，可獲得FeO納米顆粒和納米立方體(圖4(a))［17］。其形貌的控制主要依賴于表面化學(xué)，在油酸和油胺摩爾比小于1時(shí)，稍過量的油胺起主導(dǎo)作用，因其對氧化鐵表面的穩(wěn)定作用相對較弱，使得納米晶在各個(gè)晶向的生長速度相近，產(chǎn)物即成球形顆粒。而在油酸過量時(shí)(兩者摩爾比大于1)，羧酸根對氧化鐵表面具有較強(qiáng)的穩(wěn)定作用，只有特殊晶面得以優(yōu)先生長，這樣就獲得了形貌各向異性的納米立方體。通過改變反應(yīng)條件，在油胺中也得到了一維FePt納米線和納米棒，其長度可以控制在20～200nm(圖4(b))［18-19］;初步實(shí)驗(yàn)研究表明，其生長機(jī)理可能是油胺在納米晶的生長過程中形成準(zhǔn)一維的空腔結(jié)構(gòu)，類似于軟模板，前軀體在該空腔結(jié)構(gòu)中分解生長，獲得一維結(jié)構(gòu)。當(dāng)引入第二種溶劑時(shí)，由于油胺濃度降低，相當(dāng)于剪裁了空腔的縱向長度，獲得了單分散的納米棒。最近，利用類似的體系，合成了單分散的22nm Fe3O4納米八面體(圖4(c)，(d))［20］。

圖4 形貌各向異性的磁性納米結(jié)構(gòu)

5 異質(zhì)磁性納米結(jié)構(gòu)

多功能異質(zhì)納米顆粒，因其多元組分提供了多功能的界面與功能，在納米催化和生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有巨大的應(yīng)用潛力，引起了人們的關(guān)注和興趣。目前，通常有兩種策略用于構(gòu)建異質(zhì)磁性納米顆粒。一是分子功能化，如鏈接抗體、蛋白和染料等;另一種方法是整合磁性納米顆粒與其他功能化的顆粒于一體，如鏈接量子點(diǎn)、金屬顆粒等［21］。磁性納米顆粒與量子點(diǎn)結(jié)合，使得多功能納米顆粒具有磁學(xué)和光學(xué)的性質(zhì)。而與金屬納米顆粒的復(fù)合可以獲得等離子發(fā)光的特性。此外，其復(fù)合的多元結(jié)構(gòu)還可能為藥物治療和傳輸提供平臺，因?yàn)槎喙δ芗{米顆粒不僅具有增強(qiáng)的功能，還具有功能的多樣性，所以在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有獨(dú)特的應(yīng)用優(yōu)勢。本節(jié)重點(diǎn)回顧基于第二策略的多功能納米顆粒合成的最新進(jìn)展。

異質(zhì)結(jié)構(gòu)和球殼結(jié)構(gòu)一樣，通過將幾種不同功能的組分結(jié)合在一起，使其作為一個(gè)多功能體。不同點(diǎn)在于異質(zhì)結(jié)構(gòu)的不同組分都暴露在外側(cè)，從而顯示出一定的各向異性。目前，在生物探針領(lǐng)域，異質(zhì)結(jié)構(gòu)以二聚體為主。量子點(diǎn)因其獨(dú)特的光學(xué)穩(wěn)定性和優(yōu)于熒光染料的抗光淬滅能力，在納米生物醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)研究中得到廣泛的應(yīng)用［22］。此外，量子點(diǎn)在體內(nèi)的影像研究中具有多選擇性?；贔ePt納米顆粒和硫族半導(dǎo)體納米組分的復(fù)合納米顆粒的系統(tǒng)研究表明，反應(yīng)條件控制著不同的雜化結(jié)構(gòu)的形成。在一步反應(yīng)中，依次向FePt納米顆粒的溶液中加入CdX(X=S or Se)，低溫時(shí)形成FePt@CdX核殼納米顆粒(如圖5(a)，(c))［23-24］。然而，用高沸點(diǎn)溶劑時(shí)，得到FePt-CdX二聚體納米顆粒(圖5(b)，(d))。在高溫時(shí)，二聚體的形成可能是因?yàn)镕ePt和CdX間不同的相轉(zhuǎn)變溫度所致。CdX在高溫時(shí)可能熔融，引起與FePt核的剝離。這些核殼和二聚體結(jié)構(gòu)的顆粒的合成具有很好的重復(fù)性，雖然其光學(xué)性質(zhì)由于猝滅等原因需要進(jìn)一步改進(jìn)，但是其合成過程簡單，便于操作。

圖5 核殼和異質(zhì)二聚體納米結(jié)構(gòu)［23-24］

6 磁性納米聚集體

磁性納米聚集體在生物醫(yī)學(xué)的蛋白分離和診斷中具有廣泛的應(yīng)用，通常由磁性納米顆粒和高分子骨架材料制備而成。其中高分子材料包括硅烷、聚丙烯酸、淀粉、葡聚糖、明膠、乙基纖維素等。制備磁性納米聚集體的方法可分為直接法和間接法:直接法是在成球前即加入磁性納米材料，成球時(shí)聚合物將其包裹其中或粘附其外;間接法是先制備非磁性小球，然后通過處理使磁性材料進(jìn)入其中，磁性納米粒以分散的形式存在于微球的骨架材料中。目前，國內(nèi)外對磁性納米聚集體的研究取得了一些重要的研究成果。在最近的工作中，我們利用乙二醇作為溶劑和還原劑，以乙酰丙酮鐵為前軀體，通過環(huán)糊精特有的空腔結(jié)構(gòu)的螯合作用，自組裝合成了尺寸可控的磁性納米微球［25］，其尺寸可調(diào)控在20nm和幾個(gè)微米。以簡單氯化物和醋酸鈉為前軀體，也可合成200～800nm左右的鐵氧體微球［26］。

7 生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用

納米技術(shù)與分子生物學(xué)相結(jié)合發(fā)展出一個(gè)新的研究領(lǐng)域——納米生物技術(shù)。磁性納米顆粒是一類具有可控尺寸、能夠外部操控并可用于核磁共振成像(MRI)造影的材料。這使得該類納米顆粒能夠被廣泛應(yīng)用于生物學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，包括蛋白質(zhì)提純、藥物傳輸和醫(yī)學(xué)影像等方面［27］。當(dāng)納米顆粒與靶向試劑耦合，通過特定的生物作用與生物分子反應(yīng)，功能化的納米顆粒即可與靶向生物組織耦合，實(shí)現(xiàn)疾病診斷或者生物分離。在核磁共振成像的正常磁場強(qiáng)度下(通常高于1T)，這些靶向區(qū)域的超順磁納米顆?？梢赃_(dá)到磁飽和，建立有序的區(qū)域擾動(dòng)偶極場，縮短MRI中質(zhì)子弛豫時(shí)間，使得靶向區(qū)域相對于生物環(huán)境有更暗的對比度。此外，在可控場幅和頻率的交變磁場中，鏈接于生物體的超順磁納米顆粒的磁矩可以翻轉(zhuǎn)，磁矩的再取向使得納米顆粒與其周邊的生理環(huán)境之間或是磁易軸與原子內(nèi)部晶格間產(chǎn)生了“摩擦”，源于這種“摩擦”的能量轉(zhuǎn)化為熱能，使得這些超順磁納米顆?？捎米鳠嵩醇訜岚邢騾^(qū)域，即實(shí)現(xiàn)磁流體熱療，被廣泛用于研究癌癥治療。以下將介紹磁性納米顆粒的表面功能化方法和幾類材料的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用研究進(jìn)展。

7.1 磁性納米材料的表面功能化

由于其尺寸和形貌以及化學(xué)組成的均一性，有機(jī)相制備的高磁矩納米顆粒是一類理想的生物醫(yī)用材料。然而，合成的超順磁納米顆粒表面通常被油酸和油胺等表面活性劑包覆，為疏水表面。為使這些納米顆粒水溶而用于生物醫(yī)學(xué)，其表面經(jīng)常需要進(jìn)行功能化，主要策略有兩種，增加表面層或者替換表面活性劑(配體)，如圖6所示。配體替換時(shí)利用新的雙功能配體直接替換原來的配體，該雙功能分子一端具有與顆粒表面有強(qiáng)鍵合作用的基團(tuán)，另一端是可以使納米顆粒水溶或者可進(jìn)一步功能化的極性基團(tuán)(圖6路徑(a))。配體疊加是通過包含疏水和親水基團(tuán)的雙親分子實(shí)現(xiàn)的，疏水基團(tuán)與原來的碳?xì)滏溞纬呻p層結(jié)構(gòu)，親水基團(tuán)暴露在顆粒的表面使其具有水溶性(圖6路徑(b))。

Dai等發(fā)展了聚乙二醇(PEG)修飾的磷脂微囊，用以修飾FeCo納米顆?；蛑锌誐nO納米顆粒［28］，磷脂的碳?xì)滏溚ㄟ^疏水相互作用，鏈接到顆粒表面的碳層形成穩(wěn)定的雙層，同時(shí)PEG暴露在水中實(shí)現(xiàn)很好的水溶性。相似的雙親高分子，如聚苯乙烯-聚丙烯酸嵌段共聚物(PSPAA)，十四烷基磷酸酯和聚乙二醇-2-十四烷基乙醚等也被用于轉(zhuǎn)化非水溶性納米顆粒為水溶性［29］。與雙親微囊包覆相比，從原理上講，雙功能配體替代，因?yàn)槠潆p齒或多齒結(jié)構(gòu)與顆粒表面的相互作用，使其在生理環(huán)境中具有更好的穩(wěn)定性。Xu等報(bào)道了雙齒分子，如多巴胺，因?yàn)槠湮逶h(huán)的軌道重疊和減小的空間效應(yīng)，能夠與氧化鐵表面進(jìn)行有效鍵合，如圖7所示［30］。多巴胺與PEG復(fù)合使用，不僅增強(qiáng)了納米顆粒在水中的穩(wěn)定性，而且提供了一個(gè)簡單的方法用于穩(wěn)定生物分子和磁性納米顆粒。胺基端修飾的PEG配體用以穩(wěn)定Fe3O4納米顆粒，很容易與不同的分子(如色酮)鏈接，可用于藥物傳輸［31］。

圖6 納米顆粒的表面修飾策略

圖7 多巴胺端基修飾的Fe3O4納米顆粒［30］

配體替換策略也適用于有機(jī)硅烷替代顆粒表面的疏水配體?；诿撍王セ饔?，有機(jī)硅烷中的烷氧基與金屬氧化物表面形成共價(jià)鍵相互作用。研究發(fā)現(xiàn)，胺基、羧酸基和聚乙二醇為端基的硅烷不僅使磁性納米顆粒高度穩(wěn)定、水溶，而且具有多功能性，可用于鏈接生物分子?；诮饘?硫鍵或者螯合作用，胱胺和2，3-二巰基琥珀酸(DMSA)可替代疏水配體［32］，與PEG或者其他高分子修飾的納米顆粒不同，該類修飾的納米顆粒的動(dòng)力學(xué)直徑相對較小。

此外，一步包覆制備水溶性磁性納米顆粒近年來獲得了較好進(jìn)展。通常磁性納米顆粒在不同的羧酸基團(tuán)，如檸檬酸、磷酸或者其他多齒配體中，獲得動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的水溶性磁性納米顆粒。Xie等發(fā)展了一種新方法用于制備超小的磁性納米顆粒，其中小配體4-甲基苯膦二酚(4-MC)用作表面活性劑來穩(wěn)定顆粒的表面，與多巴胺相似，其與氧化鐵表面也具有很強(qiáng)的螯合作用［33］，進(jìn)而利用Mannich反應(yīng)耦合，與環(huán)狀多肽(c(RGDyK))鏈接，可用于靶向診斷αvβ3-富集的腫瘤細(xì)胞。

7.2 超順磁納米顆粒的MRI造影劑

基于質(zhì)子沿著外加磁場排列和旋動(dòng)原理設(shè)計(jì)而成的核磁共振成像(MRI)是臨床廣泛使用的無損傷診斷模式。當(dāng)施加一個(gè)橫向脈沖磁場時(shí)，沿著磁場排列的質(zhì)子產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)擾動(dòng)而偏離磁場方向。當(dāng)撤除脈沖磁場后，質(zhì)子偶極矩逐漸回復(fù)到原來的位置，即弛豫過程。兩個(gè)非依賴的弛豫過程(縱向弛豫(T1)和橫向弛豫(T2))，分別用于產(chǎn)生一個(gè)亮場和暗場MR圖像。弛豫的區(qū)域變化(即對比度)取決于質(zhì)子密度和組織器官的化學(xué)和物理特征。通過組織中超順磁納米顆粒的富集，使其成為典型的T2造影劑用以獲得暗場圖像，其對比增強(qiáng)正比于磁場強(qiáng)度［3］。

超順磁納米顆粒在特定磁場中的磁場強(qiáng)度與顆粒的大小、磁晶各向異性常數(shù)有關(guān)［3，5］，因此核磁共振成像效果亦依賴于超順磁納米顆粒的尺寸和結(jié)構(gòu)。最近的鐵氧體MRI應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn)［34］，12nm MnFe2O4具有最好的磁化強(qiáng)度110cm3·g-1，而12nm的 Fe3O4、CoFe2O4和NiFe2O4的磁化強(qiáng)度分別為101、99和85cm3·g-1。每個(gè)樣品在1.5T磁場下的自旋-自旋弛豫時(shí)間(T2)-權(quán)重的MRI對比度與其磁性相對應(yīng)，MnFe2O4納米顆粒具有最強(qiáng)的對比度，其弛豫率達(dá)到 358L·mmol-1·s-1，遠(yuǎn)高于 Fe3O4，CoFe2O4和 NiFe2O4納米顆粒的 218，172和152L·mmol-1·s-1。圖8表示的是Fe3O4和MnFe2O4的尺寸和結(jié)構(gòu)與其MRI弛豫率的關(guān)系，由圖8可見，大顆粒具有高的對比效應(yīng)，但是同一尺寸的納米顆粒中，MnFe2O4納米顆粒因其最小的磁晶各向異性常數(shù)而磁軸容易反轉(zhuǎn)，具有最高的造影增強(qiáng)效應(yīng)。在最新的研究中，評價(jià)了這些鐵氧體納米顆粒的癌癥診斷敏感性。在實(shí)驗(yàn)中，MnFe2O4納米顆粒與具有腫瘤靶向功能的赫塞汀(Herceptin)耦合，通過HER2/neu的耦合作用，可實(shí)現(xiàn)在乳腺癌和卵巢癌的表面超表達(dá)。結(jié)果表明，經(jīng)MnFe2O4-Herceptin納米顆粒處理的癌癥細(xì)胞，在彩色MRI圖像中顏色從紅色變?yōu)樗{(lán)色。與之相比，在同一實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)e3O4-Herceptin納米顆粒處理的癌癥細(xì)胞沒有明顯的變化。由此可見，MnFe2O4-Herceptin耦合體具有較高M(jìn)R靈敏性，可用于腫瘤診斷。此外，利用大磁矩的超順磁納米顆?？稍O(shè)計(jì)更高靈敏度的MRI探針，F(xiàn)eCo基納米顆粒的弛豫率r2達(dá)到644L·mmol-1·s-1［35］。

圖8 M nFe2O4和Fe3O4納米顆粒的尺寸與MRI效果［34］

值得一提的是，超小Fe3O4納米顆粒(動(dòng)力學(xué)直徑＜10nm)在癌癥的早期診斷有著特別的應(yīng)用價(jià)值。最近研究表明，4.5nm Fe3O4納米顆粒作為核，并與環(huán)狀多肽(c(RGDyK))耦聯(lián)［36］，通過載有U87MG腫瘤的小鼠T2-自旋回聲MRI，評價(jià)了體內(nèi)c(RGDyK)-Fe3O4納米顆粒與整聯(lián)蛋白αvβ3的耦合能力。c(RGDyK)-Fe3O4納米顆粒的r2弛豫率為165L·mmol-1·s-1，這大于同尺寸商業(yè)化的菲立磁(Feridex)納米顆粒的數(shù)值(104L·mmol-1s-1)。在注射c(RGDyK)-Fe3O4納米顆粒后，腫瘤的MR信號強(qiáng)度明顯降低，該變化在c(RGDyK)(10mg· kg-1)阻斷作用下得到明顯抑制，這一結(jié)果證實(shí)了與多肽鏈接的納米顆粒的靶向性。

7.3 多功能分子探針

核殼結(jié)構(gòu)復(fù)合微粒，其內(nèi)部和外部分別富集不同成分，顯示出特殊的雙層或者多層結(jié)構(gòu)，通過核與殼的功能復(fù)合與互補(bǔ)，調(diào)制出有別于核或殼本身性能的新型功能材料，為新材料的設(shè)計(jì)提供了非常便捷的途徑。因此，通過核殼結(jié)構(gòu)很容易得到所需的多功能分子探針。在各種核殼結(jié)構(gòu)中，基于氧化硅的材料比較多見，這也是由于氧化硅的外殼制備工藝簡單，易通過修飾實(shí)現(xiàn)功能化。二氧化硅包覆的四氧化三鐵核殼結(jié)構(gòu)，通過APS修飾后，再引入FITC作為熒光基團(tuán)，可用作神經(jīng)膠質(zhì)瘤診斷的熒光/MRI多功能探針［37］。此外，氧化釓納米顆粒是一種較好的核磁共振T1成像造影劑，也可與熒光分子鏈接制備雙功能探針。例如，用TEOS和APS耦聯(lián)的熒光染料將所得Gd2O3納米顆粒包覆了一層熒光性氧化硅殼，并通過體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)表征所得探針的有效性［38-39］。

量子點(diǎn)作為一種很好的熒光材料，在生物探針領(lǐng)域有較好的應(yīng)用，但是其毒性問題一直影響其應(yīng)用。通過二氧化硅的包覆，使之與機(jī)體隔絕，是一種較好的解決方法。用二氧化硅包覆量子點(diǎn)類發(fā)光材料，并在二氧化硅殼的表面修飾DOTA，使之與釓離子結(jié)合，可制備熒光/核磁多功能探針，用于細(xì)胞內(nèi)輸運(yùn)、光敏感性、微循環(huán)效應(yīng)研究［40］。CdSe納米顆粒是一種性質(zhì)優(yōu)越的熒光材料，二價(jià)錳離子是一種核磁共振T1造影劑，通過在CdSe納米顆粒表面包覆一層錳摻雜的硫化鋅，可制備一種基于量子點(diǎn)核殼結(jié)構(gòu)的熒光/MRI雙功能探針［41］。

金的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，容易修飾，是很好的光學(xué)成像探針，以金為外殼的核殼結(jié)構(gòu)受到了廣泛的關(guān)注。Hyeon等人設(shè)計(jì)了一種新型的核殼結(jié)構(gòu)，首先制備了表面為胺基氧化硅的納米顆粒［41］，通過有機(jī)反應(yīng)將Fe3O4納米顆粒與Au納米顆粒鏈接到所制得的氧化硅表面，在一定條件下，以金納米顆粒為晶核使其繼續(xù)生長，最終得到SiO2-Fe3O4@Au核殼結(jié)構(gòu)，并驗(yàn)證了作為雙功能探針的有效性。

除了核殼結(jié)構(gòu)納米顆粒外，還開發(fā)了兼具多種表面特性的二聚體納米顆粒并應(yīng)用于分子探針研究。最近，Cheon等人在FePt的納米顆?；A(chǔ)上，通過還原金的配合物［42］，成功制備了FePt-Au二聚體。使用端基為二巰基的聚乙二醇將所得納米顆粒轉(zhuǎn)移到水中，并進(jìn)一步分別修飾了中性鏈親和素和HmenB1抗體，并通過后者驗(yàn)證了其作為MRI探針的有效性。Hyeon等人將這個(gè)體系拓展到多種材料，分別研究了金、銀、鉑、鎳等金屬納米顆粒、Fe3O4納米顆粒以及MnO納米顆粒的復(fù)合結(jié)構(gòu)［43］，并選擇Au-Fe3O4納米顆粒體系，研究了其光譜性質(zhì)與MRI成像效果。Sun研究組采用不同的表面化學(xué)方法來修飾異質(zhì)結(jié)構(gòu)的不同部分［44］，以多巴胺為耦聯(lián)劑，將Fe3O4納米顆粒一側(cè)修飾了帶有表皮生長因子抗體的聚乙二醇長鏈，在另一側(cè)通過巰基為耦聯(lián)劑修飾了與前邊不同長度的聚乙二醇長鏈;以A431細(xì)胞作為研究對象，探討了該雙功能探針的有效性。Mou等人研究了另外一類異質(zhì)結(jié)構(gòu)，首先制備了Fe3O4@SiO2核殼結(jié)構(gòu)［45］，將所得納米顆粒與FITC作為前驅(qū)體來制備多孔二氧化硅，得到Fe3O4@SiO2-多孔SiO2二聚體，并通過大鼠骨髓基質(zhì)細(xì)胞驗(yàn)證了所得納米二聚體的雙功能探針性能。

7.4 納米聚集體分子探針

納米聚集體是指通過簡單的化學(xué)鍵或分子間作用力，將兩種或兩種以上的功能組分聯(lián)結(jié)起來的結(jié)構(gòu)。Cheon等人制備了表面為氨基的含有染料的二氧化硅納米顆粒［46］，以及表面為巰基的Fe3O4納米顆粒，通過耦聯(lián)劑(SMCC)將兩者鏈接，得到了以SiO2為核心的衛(wèi)星狀結(jié)構(gòu)。通過對比研究發(fā)現(xiàn)，這種衛(wèi)星狀結(jié)構(gòu)由于含有較大密度的納米顆粒，其MRI信號強(qiáng)度有較大提高。將所得納米顆粒耦聯(lián)HmenB1抗體，以CHP-134和HEK293T細(xì)胞作為研究模型，討論了其作為雙功能探針的作用。Haam等人將Fe3O4納米顆粒與阿霉素包埋到聚乳酸/乙醇酸共聚物納米顆粒中［47］，以阿霉素作為熒光基團(tuán)，F(xiàn)e3O4納米顆粒作為MRI探針，在納米顆粒表面進(jìn)一步修飾Herceptin，并研究了該探針的靶向性。在進(jìn)一步的工作中，通過納米乳液法，將熒光分子芘修飾的PCL-PMMA嵌段共聚物與MnFe2O4納米顆粒復(fù)合制備了雙功能納米探針，并進(jìn)一步用愛必妥(Cetuximab)單抗修飾［48］。通過A431和MCF7細(xì)胞，系統(tǒng)地研究了該探針與EGFR的靶向作用，驗(yàn)證了所得熒光/MRI雙功能探針的有效性。Hyeon等人利用陰離子表面活性劑在水中形成膠束的現(xiàn)象，包裹聚(D，L-膠乳-聯(lián)-羥基乙酸)(PLGA)、Fe3O4納米顆粒、量子點(diǎn)與阿霉素為一體［49］，通過蒸發(fā)將膠束中的有機(jī)溶液去除，得到納米聚集體，然后又通過葉酸修飾的陽離子表面活性劑將葉酸鏈接到所得納米顆粒上。通過葉酸作為靶向試劑，測試了所得納米顆粒作為雙功能探針以及藥物輸送載體的效果。

8 結(jié)論

以上簡要介紹了納米磁學(xué)的基本概念和高質(zhì)量納米材料的設(shè)計(jì)與控制原理，介紹了納米材料化學(xué)合成的最新進(jìn)展;討論了納米材料的形貌和結(jié)構(gòu)控制的基本思路以及超順磁納米材料的穩(wěn)定與修飾方法;概述了生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中MRI成像造影劑增強(qiáng)劑基本原理以及基于不同異質(zhì)結(jié)構(gòu)的分子探針的設(shè)計(jì)和應(yīng)用進(jìn)展。這些進(jìn)展證實(shí)，基于表面化學(xué)控制晶體生長的化學(xué)方法而合成的磁性納米顆粒在高靈敏度醫(yī)學(xué)診斷、高效治療等領(lǐng)域具有重要的研究價(jià)值和應(yīng)用潛力。

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