雙介入聯(lián)合放療治療肝癌合并門靜脈癌栓初步臨床研究

李志欣，劉秀榮，高登鵬

（河北省廊坊市醫(yī)院，河北 廊坊 065000）

肝細胞癌（HCC）是我國常見的惡性腫瘤，年病死率位居惡性腫瘤病死率的第2位。伴發(fā)的門靜脈癌栓（PVTT）既可成為轉(zhuǎn)移擴散、術(shù)后復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)，又可引起或加劇門靜脈高壓、頑固性腹水、肝功能衰竭而導(dǎo)致死亡，是影響肝癌患者生存期的重要因素。據(jù)文獻報道，尸檢、影像學(xué)或肝癌病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)20%～70%的HCC患者合并有PVTT[1]。PVTT的出現(xiàn)是肝癌中晚期表現(xiàn)，預(yù)后差，自然生存期只有3個月左右[2]。本研究目的在于探究肝脾動脈雙介入治療結(jié)合PVTT放療治療肝癌合并PVTT的臨床效果。

1 資料和方法

臨床資料：選擇2002年3月～2008年7月在我院住院治療的肝癌合并PVTT，并且超聲或造影顯示門脈向肝性血流方向患者61例，其中23例經(jīng)病理證實，男46例，女15例，年齡36～78歲，平均56.3歲，合并乙肝36例，合并肝硬化22例，AFP>400μg/L 43 例，AFP 20～400μg/L 11 例，AFP<20μg/L 7例，CHILD-PUGH肝功能分級：A級43例，B級18例，肝內(nèi)腫瘤個數(shù)1～3個，腫瘤直徑3～12cm，平均5.8cm，門靜脈癌栓Ⅰ型18例、Ⅱ型26例、Ⅲ型17例，隨機分為兩組，治療組30例，對照組31例，兩組臨床癥狀無顯著性差異。

治療方法：治療組采用喜素20mg、5-Fu 500～1000mg、表阿霉素10～20mg、超液化碘油5～20ml，其中喜素及5-Fu各取半量于肝固有動脈及脾動脈內(nèi)分別灌注，表阿霉素和超液化碘油制成混懸液進行肝內(nèi)癌灶及門脈癌栓的栓塞，雙灌注術(shù)后1周進行門脈癌栓的放療，用超聲或CT定位，Co60照射劑量3Gy/次，時間3周，每周5次，癌栓總劑量為45Gy，放療結(jié)束3周后復(fù)查，根據(jù)患者身體及癌栓情況可重復(fù)進行雙灌注治療2～6次。對照組肝動脈化療栓塞（TACE），所用藥物喜素、順鉑、5-Fu、表阿霉素、超液化碘油等，每次間隔4～6周，治療2～8次。治療期間兩組均給予保肝、增加免疫力、保護胃黏膜等綜合支持治療。

觀察指標(biāo)：腫瘤大小變化、癌栓變化、AFP變化、生存期。

統(tǒng)計學(xué)分析：用SPSS統(tǒng)計軟件分析兩組數(shù)據(jù)，P<0.05為兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，生存率采用Log-Rank檢驗。

2 結(jié)果

治療組兩療程后PVTT消失4例，占13.33%，縮小6例，20例增大。TACE組門脈癌栓1例消失，占3.22%，4例縮小，26例增大。癌栓的變化兩組間有顯著差異（P<0.05）。

TACE組6、12、18和24個月生存率分別為 45.16%（14/31）、29.03%（9/31）、16.13%（5/31）和 12.90%（4/31)，平均生存期12.19個月。

治療組6、12、18和24個月生存率分別為76.66%（23/30）、50.00%（15/30）、23.33%（7/30） 和 16.66%（5/30）， 平均生存期17.82個月，兩組生存率亦有顯著差異（P<0.05）。

AFP值的變化：治療前AFP≥200μg/L的患者，治療后下降 50%以上者，治療組 60%（18/30），對照組 61.3%（19/31），兩組比較無顯著性差異（P>0.05）。

兩組病例均有不同程度的胃腸反應(yīng)，經(jīng)對癥處理后，得到了完全緩解；治療組骨髓抑制16例，對照組骨髓抑制14例，給以升白藥物處理后，完全恢復(fù)，未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。

3 討論

HCC合并PVTT發(fā)生率較高，而且不論原發(fā)灶大小均可發(fā)生癌栓。據(jù)文獻報道[3]，40%～90.2%晚期肝癌患者在門靜脈主干或主要分支內(nèi)形成癌栓。即使小肝癌，門靜脈內(nèi)形成癌栓的比例也相當(dāng)高。Chau等[4]發(fā)現(xiàn)37例直徑<2cm肝癌的手術(shù)切除標(biāo)本，鏡下PVTT發(fā)生率為40.15%，而115例直徑為2.1～4cm肝癌的手術(shù)切除標(biāo)本，PVTT發(fā)生率高達49.6%。

目前，由于術(shù)中常有肉眼不可見的癌栓殘留、脫落致栓塞及播散的可能，多數(shù)病例手術(shù)取栓后癌栓很快復(fù)發(fā)，部分病例可能反而加快了其病程進展；而且，不論采用何種手術(shù)方法，要徹底取盡癌栓多較困難；另外，由于多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)肝癌合并PVTT時，已無法手術(shù)根治，因此，外科治療PVTT效果并不理想。

TACE被公認為HCC非手術(shù)治療的首選方法。但既往認為，PVTT造成門靜脈阻塞，加重了門靜脈高壓，同時減少了肝臟供血，此時行TACE阻塞肝動脈血流，易造成肝臟缺血，從而加重肝損害，造成肝功能衰竭。因此，TACE被視為禁忌。隨著對PVTT研究的深入及介入治療水平的提高，HCC合并PVTT已不再是TACE的禁忌證。

圖1 MRI顯示門脈主干及右支癌栓。 圖2 TACE術(shù)中造影顯示門脈主干及右支癌栓。 圖3 經(jīng)TACE聯(lián)合放療后PVTT縮小。Figure 1.MRI showed tumor emboli in main portal vein and its right branch. Figure 2.Angiography showed tumor embolus of portal vein and right branch during TACE. Figure 3.Tumor embolus of portal vein decreased in size after TACE and radiotherapy.

有研究表明，大部分PVTT生長有一定的特征性或規(guī)律性[5]：①大部分（95%以上）癌栓以主瘤為基部在同側(cè)門靜脈內(nèi)生長，而在對側(cè)門靜脈內(nèi)生長較少。②絕大多數(shù)（幾乎100%）癌栓以門靜脈壁作為支架離心式向門靜脈主干方向生長蔓延。③癌栓的平均生長速度為每月（1.2±0.4）cm，生長相對緩慢，這為臨床干預(yù)治療創(chuàng)造了機會。

程樹群[6]基于癌栓的生長規(guī)律和特征以及門靜脈解剖的特點建立了一個PVTT分型標(biāo)準：根據(jù)癌栓的發(fā)展程度（即侵犯不同門靜脈部位），將癌栓分為Ⅰ～Ⅳ型：癌栓累及二級以上門靜脈分支者為Ⅰ型；累及一級門靜脈分支者為Ⅱ型；累及門靜脈主干者為Ⅲ型；累及腸系膜上靜脈或下腔靜脈者為Ⅳ型。該分型標(biāo)準對判斷預(yù)后、制定正確的治療方案，評價療效具有指導(dǎo)意義。

一般認為，如果間接門靜脈造影顯示向肝血流，PVTT位于左干或右干（Ⅱ型），或二級分支（Ⅰ型），或主干癌栓（Ⅲ型）未引起門靜脈的完全阻塞，可超選至供血動脈予灌注化療加碘油栓塞，深行明膠海綿顆粒等主干栓塞。如果間接門靜脈造影顯示離肝血流，則以灌注化療為主，可超選至供血動脈行少量碘油栓塞。而Ⅳ型則是TACE禁忌證。

HCC合并的PVTT在大多數(shù)患者中只是不同程度地減少了門靜脈血流，并未完全阻斷血流，而且PVTT是緩慢形成的，在其形成過程中，機體可代償?shù)卦陂T靜脈周圍形成側(cè)支循環(huán)。已有研究表明，PVTT主要接受動脈性腫瘤血管和膽管周圍毛細血管叢的動脈血供應(yīng)，部分癌栓可具有動脈和門脈的雙重血供。TACE治療中，碘油可通過交通支進入PVTT內(nèi)，并可少量沉積，這說明TACE對癌栓有一定療效。臨床研究發(fā)現(xiàn)，癌栓碘油沉積量與其縮小比率呈正相關(guān)[7]。

由于單純TACE治療HCC合并PVTT療效有限，目前，有學(xué)者采用經(jīng)皮經(jīng)肝門靜脈灌注化療或化療栓塞術(shù)聯(lián)合TACE治療HCC合并PVTT。由于經(jīng)雙途徑給藥，無論其依靠何種血供，都能起到治療作用。但是，HCC大多是在肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生的，肝臟體積縮小，質(zhì)地變硬，肝裂增寬，門靜脈主干突出于肝實質(zhì)外，加之腫瘤及癌栓對穿刺路徑的阻擋，增加了經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺的操作難度和風(fēng)險，而且凝血機制受損，拔管后穿刺道不易止血等都給臨床實施帶來重重困難。筆者采用脾動脈置管，經(jīng)間接門靜脈途徑灌注化療，達到了經(jīng)雙途徑給藥的目的，降低了技術(shù)難度，避免了經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺的各種并發(fā)癥，避免了雙重穿刺給患者帶來的痛苦和不便，利于推廣。

HCC的放射根治量為6000cGy，全肝的放射耐受量為5000cGy，局部小野的放射耐受量為5500cGy，因此，肝臟的放射耐受量低于HCC的放射根治量，致使常規(guī)放療效果不佳。針對門靜脈癌栓的局部放療，靶區(qū)照射劑量集中，提高了療效，減少了周圍正常組織不必要的損傷，提高了患者耐受力。部分患者放療后癌栓體積縮小，減少了癌栓脫落所致的轉(zhuǎn)移和播散，增加了門靜脈血流量，改善肝功能，緩解了門靜脈高壓，從而提高了生存質(zhì)量，延長了生存期。

TACE的近期療效顯著，縮小腫瘤作用優(yōu)于放射治療，因而先行TACE治療，使PVTT的發(fā)展盡快得到控制，以免出現(xiàn)PVTT引起的嚴重并發(fā)癥，為進一步治療贏得時機。TACE治療后宜間歇足夠時間再行放射治療，以利正常肝細胞的修復(fù)。放射治療后可根據(jù)腫瘤及癌栓的控制情況及患者的耐受性再行TACE治療。此外，根據(jù)PVTT內(nèi)腫瘤細胞的活性程度可將其分成4型[8]：增生型、壞死型、混合型和機化型。在HCC伴PVTT時，早期癌栓以增生型為主，對射線比較敏感，放療后癌栓可有不同程度的縮小；晚期癌栓為增生和壞死混合型，體積較大，癌栓部分壞死機化，此時，即使其中的癌細胞被射線殺死，癌栓失去活性不再發(fā)展，癌栓大小也無明顯變化，而臨床癥狀改善或無發(fā)展，也應(yīng)認為臨床治療有效。

[1]黃文堅.原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓的研究進展[J].國外醫(yī)學(xué)外科分冊，1991，18（2）：81.

[2]劉瑞鳴，畢玉華，郝全.肝癌合并門靜脈癌栓的影像診斷及治療[J].實用外科學(xué)雜志，1992，12（5）:241.

[3]Nakashima T.Pathology of hepatocellular carcinoma tumor thrombus of the portal vein[J].Acta Hepathologica Japonica,1984,25:120-126.

[4]Chau CY,Lui WY,Wu CW.Spectrum and significance of microscopic vascular invasion in hepatocellular[J].Surg Oncol Clin N Am,2003,12:25-34.

[5]程樹群，吳孟超，程紅巖.原發(fā)性肝癌門靜脈癌栓生長特征的研究[J]. 中國現(xiàn)代普通外科進展，2003，6：103-105.

[6]程樹群.原發(fā)性肝癌癌栓分型的探討[J].中國現(xiàn)代普通外科進展，2003，6：171-173.

[7]Guler C,Samli M,Aksoy Y,et al.Effects of carbon dioxide pneumoretroperitoneum on free radical formation in remote organs and use of verapamil as an antioxidant[J].J Endourol,2004,18:245-249.

[8]Atsuo J.Pathological study of hepatocellular carcinoma:a study of tumor thrombus of the portal vein[J].Acta Hepathologica Japonica,1983,24(6):641-643.