絕經(jīng)后女性冠心病患者雌激素、C反應(yīng)蛋白與白介素6水平變化及其關(guān)系

劉 冰,曾秋棠,朱元州

流行病學(xué)、基礎(chǔ)以及臨床研究均顯示,女性冠心病的發(fā)生與男性患者有著明顯的不同,性別在冠心病發(fā)病中屬于不可改變的危險因素。女性患者在冠心病發(fā)病過程中,除了常見的與男性相同的危險因素之外,還有其特殊的危險因素。既往無論是基礎(chǔ)研究還是臨床研究均表明,激素替代治療(hormone replacement therapy,HRT)對于女性冠心病有一定的積極意義。然而婦女健康倡儀觀察研究(Women's Health Initiative Observational Study,WHI)研究顯示,HRT在冠心病一級預(yù)防中使健康女性的冠心病和腦卒中的發(fā)病有輕微升高,心臟雌激素/孕酮替代研究(heart and estrogen/progestin replacement study,HERS)亦提示在冠心病二級預(yù)防中,使用HRT的第一年心血管事件的發(fā)病情況有所上升,然而接下來,其發(fā)生率相對于對照組則有所下降[1]。

性激素在女性冠心病發(fā)病中的具體作用目前仍然不清楚。冠心病的最重要環(huán)節(jié)是冠狀動脈粥樣硬化的形成。近些年大量研究表明,動脈粥樣硬化本質(zhì)上是一種炎癥性疾病[2]。C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、白介素6(interleukin-6,IL-6)是重要的炎癥因子,它們的水平受到內(nèi)源性和外源性雌激素的影響。本研究以絕經(jīng)后女性為觀察對象,通過檢測絕經(jīng)后女性冠心病患者中雌激素及CRP、IL-6水平,探討絕經(jīng)后女性冠心病發(fā)病過程中雌激素與炎癥的變化,并且探討其是否存在某些內(nèi)在關(guān)系,希望對深入研究絕經(jīng)后女性冠心病的發(fā)病機制有一定的積極意義。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2006年7月至2007年11月在華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科住院的老年女性患者。入選標準:所有患者均絕經(jīng)1年以上,大多數(shù)婦女在絕經(jīng)后1年即出現(xiàn)雌激素缺乏癥狀[3]。臨床確診或者懷疑冠心病并行冠脈造影。排除標準:(1)有明確感染性疾病者;(2)急慢性炎癥性和免疫性疾病患者;(3)惡性腫瘤、結(jié)締組織疾病患者;(4)半年內(nèi)有手術(shù)或創(chuàng)傷史者;(5)已知的血栓性疾病患者;(6)嚴重貧血、出血性疾病患者;(7)嚴重肝、腎功能不全者;(8)使用免疫抑制劑者。共入選75例,根據(jù)冠狀動脈造影檢查結(jié)果,分為冠心病組和非冠心病組,其中冠心病組31例,年齡50～78歲,平均(64.0±7.9)歲;非冠心病組 44例,年齡48～80歲,平均(60.8±8.3)歲。均為漢族,無血緣關(guān)系,兩組間年齡、絕經(jīng)年限、煙酒史、腰臀比等差別均無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 方法 所有患者均于冠脈造影的過程中股動脈采血5ml,抗凝,于5 000 r/min超速離心5 min,抽取血漿,-70℃冰凍保存,3個月內(nèi)統(tǒng)一檢測血雌二醇、CRP、IL-6。雌二醇采用合肥眾成機電技術(shù)開發(fā)有限公司的DFM-96型放射免疫γ計數(shù)器,使用放射免疫的方法,所需試劑盒購自天津市協(xié)和醫(yī)藥科技與有限公司。CRP采用LUMINO分析儀和化學(xué)發(fā)光法,所需試劑購自Maglumi公司,IL-6采用BIO-TXX公司的Elx800酶標儀,采用ELISA方法測定其濃度,所需試劑盒購自上海森雄科技實業(yè)有限公司。具體操作步驟嚴格按照說明書進行。冠脈造影結(jié)果由同一位經(jīng)驗豐富且對患者病情事先并不了解的技師目測并以計算機定量分析系統(tǒng)測定狹窄程度,凡左主干、左前降支、左回旋支或右冠狀動脈至少有一支管腔直徑狹窄≥50%診斷為冠心病[4]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS11.5統(tǒng)計軟件包。計量資料以±s表示,主要指標進行正態(tài)性檢驗,組間均數(shù)差異比較采用t檢驗,指標相關(guān)性分析采用直線相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1 冠心病與對照組之間血性激素與炎癥因子的差異 冠心病組患者雌二醇水平顯著低于非冠心病組,CRP、IL-6水平則顯著高于非冠心病組患者(P＜0.05,P＜0.01;表1)。

表1 兩組患者血雌二醇、CRP和 IL-6水平

2.2 性激素紊亂與炎癥因子之間的關(guān)系 雌激素與CRP、IL-6水平之間沒有明顯的線性關(guān)系,CRP與IL-6水平存在相關(guān)性(表2)。

表2 雌二醇、CRP、IL-6水平的相關(guān)性分析

3 討 論

流行病學(xué)調(diào)查表明,絕經(jīng)后婦女冠心病的發(fā)病率較絕經(jīng)前明顯增加,而卵巢分泌雌激素的功能衰退致體內(nèi)雌激素水平下降是絕經(jīng)后婦女冠心病發(fā)病率升高的主要原因,低雌激素狀態(tài)可成為冠心病預(yù)后的獨立危險因子[5]。本研究中冠心病患者的體內(nèi)雌二醇水平明顯低于非冠心病患者(P＜0.05),與以往的研究結(jié)果一致。流行病學(xué)、動物實驗與實驗室研究均表明HRT對冠心病預(yù)防有一定的積極意義,因此曾經(jīng)被大力推薦。然而最近的WHI與HERS卻提出了與此相反的結(jié)論,而且有作者通過總結(jié)關(guān)于HRT的各大臨床研究提出,在絕經(jīng)后的不同時期開始使用HRT對冠心病的影響是不同的。在臨近絕經(jīng)期使用HRT可以明顯降低冠心病的發(fā)病;絕經(jīng)10年以上的婦女使用HRT則其發(fā)生冠心病的機會與未使用者差別不大;大于60歲的患者聯(lián)合使用HRT可能會使冠心病發(fā)病率下降[6]。這可能是由于在動脈粥樣硬化的不同階段雌激素有不同的作用。在動脈粥樣硬化早期,雌激素可以減少來自低密度脂蛋白膽固醇沉積,加強高密度脂蛋白對膽固醇的清除,從而抑制平滑肌細胞增生及膽固醇酯沉積的病變發(fā)展,在一定程度上減緩了冠心病的病程進展;然而在動脈粥樣硬化晚期,雌激素則可以促進血管內(nèi)凝血作用,從而加速已存在的復(fù)合病變的進程,導(dǎo)致冠心病發(fā)病率的升高。

冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成是冠心病發(fā)病過程的重要環(huán)節(jié)。大量的研究業(yè)已表明,動脈粥樣硬化本質(zhì)上是一種炎癥性疾病,許多炎癥因子被證明是冠心病重要的預(yù)測因子。WHI研究提示,在高CRP與高IL-6的女性患者中,發(fā)生急性冠脈綜合癥的概率明顯升高[7]。CRP是反映機體非特異性炎癥敏感而可靠的指標,是目前研究最多也是最理想的一種炎癥標志物,其與冠心病的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系。研究表明,CRP是健康絕經(jīng)后女性心血管事件的一種獨立危險因子,CRP低水平慢性升高是反映粥樣斑塊活動的有力證據(jù),隨CRP基線水平升高,冠脈事件發(fā)生率增加。CRP是比低密度脂蛋白更強的心血管事件預(yù)示因子,其血漿濃度與冠狀動脈造影所發(fā)現(xiàn)的冠心病病變程度相一致,與冠心病的預(yù)后相關(guān)[8]。CRP不僅是炎癥反應(yīng)指標,而且共同參與動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。IL-6是近十余年來發(fā)現(xiàn)的一種具有多種生物學(xué)活性的細胞因子,由單核細胞、內(nèi)皮細胞、心肌細胞等多種細胞分泌產(chǎn)生,其水平的升高與許多冠心病的危險因子有關(guān)。它還可以誘導(dǎo)并調(diào)節(jié)CRP的表達并且在冠心病的發(fā)病機制中有重要的作用,其在冠心病發(fā)生、發(fā)展過程中的作用可能比CRP更重要[9]。盡管很多研究表明CRP與IL-6對于冠心病的研究有很大的預(yù)見性,但是迄今尚無直接證據(jù)證明,通過降低CRP或者IL-6水平可以減少未來心血管事件的風險。本研究結(jié)果表明,女性冠心病患者的CRP與IL-6水平明顯高于非冠心病患者,這與既往的研究結(jié)果一致。

很多研究顯示,內(nèi)源性和外源性雌激素都可以對CRP、IL-6水平產(chǎn)生影響。垂體功能減退可導(dǎo)致性激素水平降低,CRP與IL-6水平明顯升高[10],有研究顯示,雌激素及其受體是通過減少炎癥反應(yīng)的發(fā)生而在缺血引起心肌損傷時起保護作用的[11]。因此可以考慮絕經(jīng)前女性冠心病發(fā)病率較低可能與雌激素抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。雖然已有眾多試驗證實雌激素有抑制炎癥反應(yīng)的作用,但是口服雌激素可以使CRP與IL-6水平有所升高[7]。另有研究提示,當同時使用雌激素和黃體酮時,后者可以抑制前者導(dǎo)致的CRP水平增加,而且這種抑制存在著劑量依賴性[12]。雖然大量研究均顯示內(nèi)源性雌激素對于炎癥有一定的抑制作用,但是本研究中,雌激素水平與CRP、IL-6水平并沒有明顯的相關(guān)性,考慮原因可能如下:影響CRP以及IL-6的因素是比較復(fù)雜的,雖然內(nèi)源性雌激素可能對它們產(chǎn)生影響,但是這種影響很可能會被其他影響因素所掩蓋;雌激素通過眾多的因素來影響絕經(jīng)后女性冠心病的發(fā)生與發(fā)展,炎癥可能只是其中比較小的一部分。

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