氯沙坦鉀治療136例腎移植后紅細(xì)胞增多癥臨床研究

姜 慶,王平賢,張銀甫△

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科 400010;2.第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院,重慶400037)

紅細(xì)胞增多癥是腎移植后一種常見的并發(fā)癥,其發(fā)生率為10%～15%[1],通常多見于術(shù)后前2年,而且移植腎功能良好。其原因尚不清楚,一般認(rèn)為可能是自體原腎或移植腎產(chǎn)生了過多的促紅細(xì)胞生成素(EPO)所致[2]。已有研究顯示血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑可治療腎移植后紅細(xì)胞增多癥,但它有致患者出現(xiàn)咳嗽等激肽系統(tǒng)的不良反應(yīng)[3]。目前口服血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑已廣泛應(yīng)用于臨床,本研究旨在探討血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑氯沙坦鉀(2-丁基-4-氯-5-(羥甲基)-[[2′-(1H-四氮唑-5-)聯(lián)苯基-4-]甲基]咪唑治療腎移植后紅細(xì)胞增多癥的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科和重慶新橋醫(yī)院泌尿外科,從2000年1月～2008年12月期間,使用氯沙坦鉀治療腎移植后紅細(xì)胞增多癥,且連續(xù)治療期大于3個(gè)月的腎移植患者共136例,其中男91例,女45例,均因慢性腎小球腎炎、尿毒癥而行同種異體腎移植術(shù),都帶有自體腎。上述患者均為連續(xù)2次以上檢查顯示紅細(xì)胞壓積(HCT)≥0.51(2次檢查間隔時(shí)間在1周以上),這些患者血紅蛋白均大于150 g/L?；颊呒t細(xì)胞增多癥的發(fā)生時(shí)間為腎移植后2.0～14.3個(gè)月(5.6±4.4個(gè)月)。使用氯沙坦鉀前紅細(xì)胞增多癥持續(xù)1～15個(gè)月(4.6±7.2個(gè)月),均未發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥,也未作特殊治療。在發(fā)生紅細(xì)胞增多癥期間,所有患者血肌酐、尿素氮、血白細(xì)胞(WBC)和血小板(PLT)等均正常。血壓為14±15/85±10 mm Hg,除6例間斷口服心痛定外,其他患者未使用任何降壓藥?；颊呙庖咭种苿┑氖褂梅桨笧?環(huán)孢素A～7.5 mg?kg-1?d-1(或普樂可復(fù) 0.5～3 mg,bid),霉酚酸脂500 mg,bid,潑尼松為10～15 mg/d。所有患者均不吸煙無腎動脈狹窄、無慢性阻塞性肺疾病等。

1.2 藥品來源 氯沙坦鉀由杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn),其商品名為:科素亞。

1.3 給藥方案 氯沙坦鉀使用劑量從25 mg/d開始,1周后增至50 mg/d,以后依據(jù)HCT的情況最多增至75 mg/d?；颊咝g(shù)后3個(gè)月內(nèi),每2～4周復(fù)查1次血常規(guī)和腎功能,3個(gè)月后每4～8周檢查1次。當(dāng)HCT降至正常(小于0.51)時(shí),將氯沙坦鉀改為25 mg/d,再持續(xù)治療3個(gè)月。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 在接受氯沙坦鉀治療過程中,本組有4例患者發(fā)生過1次急性排斥反應(yīng),以甲基強(qiáng)的松龍連續(xù)沖擊治療4 d后,血肌酐逐漸降為正常。其他患者移植腎功能均正常(血肌酐小于 105 μ mol/L)。

2.2 使用氯沙坦鉀后血常規(guī)各參數(shù)的變化

2.2.1 患者在接受氯沙坦鉀治療1個(gè)月后,其過高的HCT明顯下降(P＜0.01),2個(gè)月后有112例 HCT降為正常(＜0.51),另16例將氯沙坦鉀劑量增至75 mg/d,3個(gè)月后共有127例HCT恢復(fù)正常,此后HCT穩(wěn)定在正常范圍內(nèi),不因繼續(xù)服用氯沙坦鉀而持續(xù)下降(3個(gè)月與6個(gè)月時(shí)HCT比較,P＞0.05),無1例發(fā)生貧血。不同時(shí)期白細(xì)胞以及血小板計(jì)數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。各項(xiàng)檢查結(jié)果見表1,HCT動態(tài)變化見圖1。

表1 使用氯沙坦鉀前后血常規(guī)參數(shù)

表1 使用氯沙坦鉀前后血常規(guī)參數(shù)

HCT:紅細(xì)胞壓積;RBC:紅細(xì)胞計(jì)數(shù);HB:血紅蛋白;WBC:白細(xì)胞計(jì)數(shù);PL T:血小板細(xì)胞計(jì)數(shù)。與服用氯沙坦鉀3個(gè)月后比較,*:P＜0.01;與服用氯沙坦鉀3個(gè)月后比較,△:P＞0.05;與服用氯沙坦鉀前比較,☆:P＞0.05。

項(xiàng)目 服氯沙坦鉀前(n=136)服氯沙坦鉀后3個(gè)月(n=136)6個(gè)月(n=122)HCT 0.537±0.023*0.472±0.046 0.463±0.039△RBC(×1012/L)5.860±1.24* 5.440±1.72 5.290±1.34△HB(g/L)178.000±21 155.000±22☆ 148.000±24☆WBC(×109/L)6.440±2.44 6.950±2.72☆ 6.540±2.19☆PLT(×109/L)143.000±57 154.000±65☆ 147.000±67☆

圖1 使用氯沙坦鉀前后HCT動態(tài)變化

2.2.2 有9例停用氯沙坦鉀3個(gè)月后紅細(xì)胞增多癥復(fù)發(fā)(HCT分別由0.45±0.04升至0.51以上),為此有 7例再次服用氯沙坦鉀,其效果與第一次服用氯沙坦鉀的反應(yīng)相似。有116例已停止服用氯沙坦鉀6個(gè)月以上,HCT仍正常。

2.3 氯沙坦鉀對血壓的影響 本組所有患者對氯沙坦鉀耐受良好,用藥后血壓有輕度下降,維持在125～150(135±15)/70～100(85±10)mm Hg,部分患者高血壓癥狀明顯好轉(zhuǎn),應(yīng)用氯沙坦鉀期間,無1例發(fā)生心慌、頭暈等低血壓并發(fā)癥;所有患者無貧血。

3 討 論

紅細(xì)胞增多癥系指單位體積的血液中紅細(xì)胞的數(shù)量超過了同地區(qū)、同性別、同年齡人的正常值[4]。估計(jì)紅細(xì)胞增多癥的病理生理學(xué)影響及其對患者的危害通常以HCT為指標(biāo)。一般將HCT≥0.51定為紅細(xì)胞增多癥,其主要的危害包括血栓形成、高血壓、心衰、中風(fēng)和患者自覺頭暈等。盡管腎移植患者紅細(xì)胞增多癥在2～5年后常可自行緩解,但從本組136例患者的情況來看,其HCT的降低顯然與氯沙坦鉀的應(yīng)用有關(guān)。過去對重癥患者的治療包括靜脈放血、原腎切除等,但放血不僅導(dǎo)致鐵的丟失,而且不是恒久的治療方法;原腎切除對患者打擊大、療效也不確切[5]。

紅細(xì)胞增多癥是腎移植后一個(gè)常見的并發(fā)癥,發(fā)病原因尚不清楚[6-7]。已有大量證據(jù)表明腎素-血管緊張素系統(tǒng)可以影響促紅細(xì)胞生成素(EPO)的合成[8]。EPO產(chǎn)生于腎皮質(zhì)的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞,其分泌量受局部氧濃度的調(diào)節(jié)。腎素-血管緊張素系統(tǒng)可能是通過這一環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)EPO的合成[9]?；谶@一點(diǎn),人們成功地用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)治療紅細(xì)胞增多癥[10]。然而在不少患者中,ACE抑制劑雖然有效地降低了患者過高的血紅蛋白,卻不影響該患者血中EPO的濃度[11];特別是不少紅細(xì)胞增多癥患者血中 EPO濃度是正常的,甚至還低于正常[12],顯然ACE抑制劑通過降低EPO的產(chǎn)生從而治療紅細(xì)胞增多癥的假設(shè)不能適用于所有患者。

已有研究發(fā)現(xiàn),在原紅細(xì)胞表面有血管緊張素Ⅱ的受體,當(dāng)血管緊張素Ⅱ與該受體結(jié)合后,可刺激原紅細(xì)胞增殖分化產(chǎn)生紅細(xì)胞,本實(shí)驗(yàn)顯示血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑氯沙坦鉀能有效地降低紅細(xì)胞增多癥患者的HCT,由此推測腎移植后紅細(xì)胞增多癥并不是由于血中過多的EPO所致,而可能是由于血管緊張素Ⅱ直接作用于原紅細(xì)胞的結(jié)果[13]。但當(dāng)HCT降至正常后,HCT不因繼續(xù)使用氯沙坦鉀而持續(xù)下降;在非紅細(xì)胞增多癥患者中也沒有發(fā)現(xiàn)氯沙坦鉀能導(dǎo)致患者貧血,這些原因尚不清楚[14]。

本組患者對氯沙坦鉀耐受良好,患者除 HCT降低外,血中白細(xì)胞和血小板無明顯改變,亦無貧血、無低血壓發(fā)生。雖然氯沙坦鉀和ACE抑制劑都可治療腎移植后紅細(xì)胞增多癥,但氯沙坦鉀不干擾血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的功能,故患者服用氯沙坦鉀后不會發(fā)生使用ACEI時(shí)出現(xiàn)咳嗽等激肽系統(tǒng)的不良反應(yīng)。本研究顯示氯沙坦鉀是一種治療腎移植后紅細(xì)胞增多癥安全、有效的藥物。

[1]Sessa A,Esposito A,Giliberti A,et al.Immunosuppressive agents and metabolic factors of cardiovascular risk in renal transplant recipients[J].Transplant Proc,2009,41(4):1178.

[2]Spanoudakis E,Tsatalas C.Hemopoiesis in ph-negative chronic myeloproliferative disorders[J].Curr Stem Cell Res Ther,2009,4(2):154.

[3]胡厚源,陳運(yùn)貞.氧化高密度脂蛋白對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶活性的影響及藥物干預(yù)[J].重慶醫(yī)學(xué),2000,29(5):285.

[4]Augustine JJ,Rodriguez V,Padiyar A,et al.Reduction in erythropoietin resistance after conversion from sirolimus to enteric coated mycophenolate sodium[J].Transplantation,2008,86(4):548.

[5]Sandra J,Taler.T ransplant hypertension[J].Hypertension,2007,361:1452.

[6]Steven G,Abramson S.Drug dosing in chronic kidney disease[J].Medical Clinics of North America,2005,89(3):649.

[7]Maran J,Prchal J.Polycythemia and oxygen sensing[J].Pathologie Biologie,2004,52(5):280.

[8]Ullah K,Ahmed P,Raza S,et al.Allogeneic stem cell transplantation in hematological disorders:single center experience from Pakistan[J].Transplant Proc,2007,9(10):3347.

[9]Matthew R,Weir.Blood pressure management in the kidney transplant recipient[J].Advances in Chronic Kidney Disease,2004,11(2):172.

[10]姜慶,王平賢.腎移植后尿轉(zhuǎn)化因子β1對遠(yuǎn)期腎功能的預(yù)測研究[J].重慶醫(yī)學(xué),2008,37(14):1531.

[11]Pabico RC,McKenna BA,Yoo K,et al.Successful reversal of post-renal transplant(PRT)erythrocytosis(ERY)with angiotensin-converting enzyme inhibitor(ACEI)[J].American Journal of Hypertension,2005,18(1):951.

[12]Tsang WK,Tong KL,Chan HW,et al.Blockade of angiotensinⅡAT 1 receptor reduces hematocrit in patients with posttransplant erythrocytosis[J].T ransplantation Proceedings,2006,38:3072.

[13]Glezerman I,Patel H,Glicklich D,et al.Angiotensin-converting enzyme inhibition induces death receptor apoptotic pathways in erythroid precursors following renal transplantation[J].Am J Nephrol,2003,23(4):195.

[14]王平賢,王安靜,方麗,等.洛沙坦對移植腎的保護(hù)作用[J].廣東醫(yī)學(xué),2005,26(3):370.