原位肝移植術(shù)后并發(fā)粒細(xì)胞缺乏7例臨床分析

巫林偉 何曉順 邰強(qiáng) 鞠衛(wèi)強(qiáng) 王東平 朱曉峰 馬毅 王國(guó)棟 胡安斌

粒細(xì)胞缺乏是肝移植術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥，雖然發(fā)病率低但病死率極高，臨床上應(yīng)高度重視，目前國(guó)內(nèi)對(duì)肝移植術(shù)后粒細(xì)胞缺乏的相關(guān)報(bào)道尚少。2005年1月—2008年12月中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院器官移植中心共實(shí)施肝移植496例，其中7例(1.4%)發(fā)生肝移植術(shù)后粒細(xì)胞缺乏，包括2例移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)患者。我們回顧性分析了這7例患者的臨床資料，總結(jié)了該類(lèi)患者的臨床特點(diǎn)及治療經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì) 象

7例患者均為男性，中位年齡49(36～57)歲。原發(fā)病為乙型肝炎肝硬化4例，乙型肝炎肝硬化合并原發(fā)性肝癌2例，慢性重型乙型肝炎1例?；颊咝g(shù)前終末期肝病模型評(píng)分為29.6±7.3;Child評(píng)分B級(jí)3例，C級(jí)4例。術(shù)前3例患者存在中度脾功能亢進(jìn)，4例有重度脾功能亢進(jìn)。4例患者術(shù)前白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于正常值。肝移植術(shù)式為經(jīng)典背馱式肝移植2例，改良背馱式肝移植5例，均未使用體外靜脈轉(zhuǎn)流技術(shù)。供受者血型相同6例，相容1例。術(shù)后3例患者接受激素+他克莫司二聯(lián)免疫抑制方案，4例接受激素+他克莫司+嗎替麥考酚酯三聯(lián)方案。所有患者均靜脈使用更昔洛韋2周預(yù)防CMV感染?；颊叩幕举Y料如表1所示。

1.2 粒細(xì)胞缺乏的監(jiān)測(cè)與診斷

術(shù)后早期定期檢測(cè)血常規(guī)以監(jiān)測(cè)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)。成人外周血中白細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)低于4.0×109/L為白細(xì)胞減少;中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)低于2.0×109/L為粒細(xì)胞減少，低于0.5×109/L為粒細(xì)胞缺乏。同時(shí)行骨髓穿刺檢查明確診斷。

1.3 粒細(xì)胞缺乏的處理

處理措施包括:(1)立即停用嗎替麥考酚酯、更昔洛韋等可疑的導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏的藥物;(2)嚴(yán)格床邊隔離，有條件者轉(zhuǎn)至層流病房，嚴(yán)格消毒食物，加強(qiáng)口腔、會(huì)陰部護(hù)理，采用硼砂溶液漱口，高錳酸鉀溶液坐盆;(3)使用廣譜抗生素及抗真菌藥物;(4)一旦發(fā)生粒細(xì)胞減少即開(kāi)始使用粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF)，每日300 μg，當(dāng)發(fā)生粒細(xì)胞缺乏時(shí)，劑量增加至每日600 μg;(5)減少免疫抑制劑用量，監(jiān)測(cè)其濃度至低限，若發(fā)生感染則完全停用免疫抑制劑;(6)采用靜脈用免疫球蛋白、胸腺肽等支持治療;(7)加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持。診斷為GVHD的患者予以甲潑尼龍100 mg/d靜脈滴注。

2 結(jié)果

7例患者粒細(xì)胞缺乏發(fā)生情況及轉(zhuǎn)歸如表2所示。

2.1 粒細(xì)胞缺乏發(fā)生時(shí)間及粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)情況

7例患者發(fā)生粒細(xì)胞缺乏的中位時(shí)間為術(shù)后23(7～45)d。在發(fā)生粒細(xì)胞缺乏前，有2例患者出現(xiàn)不明原因的高熱和全身皮疹，經(jīng)皮膚活組織檢查證實(shí)為GVHD，其他5例患者則無(wú)特殊臨床表現(xiàn)。

6例患者檢測(cè)到粒細(xì)胞計(jì)數(shù)稍低于正常值即停用可疑藥物，同時(shí)給予G-CSF治療，反應(yīng)不明顯，1～2 d后粒細(xì)胞計(jì)數(shù)迅速降至低于0.1×109/L。另1例患者在粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于正常值時(shí)，給予G-CSF治療，粒細(xì)胞計(jì)數(shù)仍緩慢下降，7 d后低于0.1×109/L。所有患者均行骨髓穿刺檢查證實(shí)為粒細(xì)胞缺乏，其中5例伴有紅細(xì)胞和血小板數(shù)減少。

經(jīng)G-CSF治療后，2例患者未觀察到粒細(xì)胞計(jì)數(shù)回升，其余5例患者粒細(xì)胞計(jì)數(shù)分別在治療21、18、7、14 和10 d 后恢復(fù)正常。

表1 7例粒細(xì)胞缺乏患者基本資料

表2 7例患者粒細(xì)胞缺乏發(fā)生情況及轉(zhuǎn)歸

2.2 感染及存活情況

6例患者出現(xiàn)感染，包括肺部細(xì)菌感染1例、肺部CMV感染1例、肺部細(xì)菌合并真菌感染1例和全身嚴(yán)重?cái)⊙Y3例。3例嚴(yán)重?cái)⊙Y患者分別于肝移植后第53天、第31天和第35天死亡。

存活的4例患者目前已隨訪14～46個(gè)月，均單用他克莫司維持免疫抑制治療，隨訪過(guò)程中移植肝功能正常，未出現(xiàn)感染、排斥反應(yīng)和骨髓抑制。

2.3 免疫抑制方案調(diào)整及排斥反應(yīng)發(fā)生情況

7例患者中5例完全停用免疫抑制劑，另2例減少免疫抑制劑用量并監(jiān)測(cè)免疫抑制劑血藥濃度維持在常規(guī)濃度的一半。所有患者在停藥或減藥期間均未發(fā)生排斥反應(yīng)。

3 討論

成人外周血中中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)持續(xù)低于0.5×109/L稱(chēng)為粒細(xì)胞缺乏。粒細(xì)胞缺乏是肝移植術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥，死亡率高。中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院器官移植中心實(shí)施的496例肝移植中共有7例(1.4%)受者發(fā)生粒細(xì)胞缺乏，其中3例于發(fā)病后短期內(nèi)死于嚴(yán)重感染。

由于各種免疫抑制劑及抗病毒藥物的應(yīng)用，術(shù)前存在的脾功能亢進(jìn)，以及術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重感染等原因，肝移植受者術(shù)后往往出現(xiàn)粒細(xì)胞減少［1］。目前認(rèn)為肝移植術(shù)后可導(dǎo)致粒細(xì)胞減少的藥物主要有更昔洛韋和嗎替麥考酚酯。更昔洛韋是肝移植術(shù)后常規(guī)預(yù)防CMV感染的有效藥物，但其腎毒性和骨髓毒性比較明顯，雖然沒(méi)有報(bào)道認(rèn)為使用更昔洛韋與嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生直接相關(guān)，但因使用更昔洛韋而導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少可高達(dá)10% ～20%［2］，因此，對(duì)于粒細(xì)胞數(shù)低于正常的患者或粒細(xì)胞數(shù)逐步減少時(shí)，可考慮用藤甲酸鈉或纈更昔洛韋替換更昔洛韋［2］。嗎替麥考酚酯是目前廣泛使用的免疫抑制劑，但骨髓毒性是其副作用之一。之前有研究表明因嗎替麥考酚酯引起的粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為10% ～40%，因嗎替麥考酚酯引起的嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生率可高達(dá)1%～3%［3］。本文資料的7例患者均靜脈使用過(guò)更昔洛韋，4例使用了嗎替麥考酚酯。因此我們建議對(duì)于肝移植術(shù)后粒細(xì)胞數(shù)低于正常的患者，應(yīng)慎用更昔洛韋和嗎替麥考酚酯，特別是當(dāng)兩者同時(shí)使用時(shí)更應(yīng)警惕粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生。

目前還未見(jiàn)有關(guān)他克莫司或環(huán)孢素可引起粒細(xì)胞減少的臨床報(bào)道，但體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示他克莫司可引起粒細(xì)胞增殖［4］。本組7例患者均接受了他克莫司抗排斥反應(yīng)治療，但我們無(wú)法確定粒細(xì)胞缺乏是否與他克莫司有關(guān)。由于具有抗腫瘤作用，在肝癌肝移植患者中，雷帕霉素的使用越來(lái)越普及，但雷帕霉素的骨髓毒性同樣不可忽視，Kneteman等［5］對(duì)40例使用雷帕霉素患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，約43%的患者發(fā)生了不同程度的粒細(xì)胞減少，雖然沒(méi)有嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏患者出現(xiàn)，但仍有部分患者需要G-CSF治療。

肝移植受者發(fā)生GVHD時(shí)，可出現(xiàn)一過(guò)性的粒細(xì)胞缺乏，并出現(xiàn)特異性高熱、皮疹等癥狀，部分患者可出現(xiàn)骨髓抑制現(xiàn)象。GVHD在骨髓移植受者中多見(jiàn)，其在肝移植受者中的發(fā)生率約為1%，但肝移植后GVHD患者的預(yù)后極差，死亡率高達(dá)75% ～90%。本組7例患者中，有2例出現(xiàn)不明原因高熱，同時(shí)全身皮膚出現(xiàn)紅色斑丘疹，約1周后發(fā)生粒細(xì)胞缺乏，伴有血小板數(shù)和血紅蛋白減少，經(jīng)皮膚活組織檢查及外周血DNA測(cè)序后診斷為GVHD［6］，這2例均死亡。

肝移植后出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏患者的預(yù)后較差。影響粒細(xì)胞缺乏患者預(yù)后的主要因素在于是否發(fā)生感染。肝移植受者術(shù)后由于免疫功能受到抑制，抵抗力很弱，因此在粒細(xì)胞缺乏時(shí)極易發(fā)生感染，特別是機(jī)會(huì)性感染大大增加。本組7例患者中，6例出現(xiàn)感染，其中3例患者因?yàn)閲?yán)重感染死亡。部分患者因全血細(xì)胞減少、出血、嚴(yán)重貧血等也會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。

肝移植術(shù)后應(yīng)對(duì)外周血白細(xì)胞行定期監(jiān)測(cè)，警惕粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生。一旦發(fā)生粒細(xì)胞缺乏或早至發(fā)生粒細(xì)胞減少時(shí)，應(yīng)立即停用會(huì)導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏的可疑藥物如嗎替麥考酚酯、更昔洛韋等;對(duì)患者應(yīng)實(shí)施嚴(yán)格的床邊隔離，有條件者轉(zhuǎn)至層流病房，嚴(yán)格消毒食物，加強(qiáng)口腔、會(huì)陰部護(hù)理，每日可給予硼酸漱口液行口腔清潔，可予坐盆;應(yīng)使用廣譜抗生素，并預(yù)防使用抗真菌藥物。抗生素的選擇應(yīng)廣譜、肝腎毒性小，兼顧陽(yáng)性球菌和陰性桿菌，最好聯(lián)用抗生素。對(duì)于是否需要預(yù)防使用抗真菌藥物，目前還存在爭(zhēng)議，我們認(rèn)為預(yù)防使用抗真菌藥物利大于弊，因?yàn)樵诹＜?xì)胞缺乏情況下，極易發(fā)生二重感染，而真菌感染一旦發(fā)生，治療上尤為困難，耗時(shí)長(zhǎng)，因此更應(yīng)預(yù)防。預(yù)防效果有待臨床積累病例觀察。

目前，粒細(xì)胞缺乏時(shí)必須使用G-CSF治療［7］，在白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于3×109/L時(shí)即可開(kāi)始使用，每天300 μg，必要時(shí)可加大劑量，一般治療2～4周后，粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可恢復(fù)正常。本組7例患者中，有5例患者經(jīng)G-CSF治療后粒細(xì)胞計(jì)數(shù)逐漸恢復(fù)至正常。

另外根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，建議未發(fā)生感染之前即停用免疫抑制劑，這是因?yàn)樵诹＜?xì)胞缺乏的情況下發(fā)生排斥反應(yīng)的概率很低。至于粒細(xì)胞輸注療法，因其存在難以有效防治的不良反應(yīng)、不確切的療效和高昂的費(fèi)用等弊端，目前臨床應(yīng)用并不廣泛［8］。而對(duì)于GVHD患者，加強(qiáng)還是減弱免疫抑制治療目前尚未有定論。

1 Hamerschlak N，Maluf E，Pasquini R，et al.Incidence of aplastic anemia and agranulocytosis in Latin America:the LATIN study［J］.Sao Paulo Med J，2005，123(3):101-104.

2 Park JM，Lake KD，Arenas JD，et al.Efficacy and safety of lowdose valganciclovir in the prevention of cytomegalovirus disease in adult liver transplant recipients［J］.Liver Transpl，2006，12(1):112-116.

3 Nogueras F，Espinosa MD，Mansilla A，et al.Mycophenolate mofetil-induced neutropenia in liver transplantation［J］.Transplant Proc，2005，37(3):1509-1511.

4 Koenig JM，Matharoo N，Stegner JJ，et al.Tacrolimus:in vitro effects on myelopoiesis，apoptosis，and CD11b expression［J］.J Heart Lung Transplant，2005，24(9):1332-1336.

5 Kneteman NM，Oberholzer J，Seghier M，et al.Sirolimus-based immunosuppression for liver transplantation in the presence of extended criteria for hepatocellular carcinoma［J］.Liver Transpl，2004，10(10):1301-1311.

6 Guo ZY，He XS，Wu LW，et al.Graft-versus-host disease after liver transplantation:a report of two cases and review of literature［J］.World J Gastroenterol，2008，14(6):974-979.

7 Andrès E，Maloisel F，Kurtz JE，et al.Do hematopoietic，growth factors have a role in the treatment of drug-induced agranulocytosis［J］.Rev Med Interne，2000，21(7):580-584.(in French)

8 Hübel K，Dale DC，Liles WC.Granulocyte transfusion therapy:update on potential clinical applications［J］.Curr Opin Hematol，2001，8(3):161-164.