聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療ALT正常的慢性丙型肝炎療效觀察

何 綱

丙型肝炎慢性化率為50%～85%，感染后20年肝硬化的發(fā)生率約為10%～15%，部分轉化為肝癌[1]。慢性丙型肝炎患者中約20%～30%ALT（谷丙轉氨酶）可保持持續(xù)正常[2，3]，但該部分患者肝活檢大部分有炎癥存在，在長期隨訪研究中發(fā)現有30%以上會發(fā)展為有癥狀的慢性丙型肝炎[4]。故目前對ALT正常慢性丙型肝炎的治療越來越引起重視。但對于ALT正常的慢性丙型肝炎的治療，國內報道較少。聚乙二醇化干擾素 α-2a（PEG-IFNα-2a，派羅欣）可維持有效地抑制病毒的血藥濃度長達7d，治療慢性丙型肝炎的療效明顯優(yōu)于普通IFNα-2a，能顯著提高患者的持續(xù)病毒學應答。我們應用聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療20例ALT正常慢性丙型肝炎，觀察其治療效果及副作用。

資料與方法

一、一般資料 2005年7月～2009年7月我科門診診治的慢性丙型肝炎患者45例，男30例，女15例，年齡15～55歲，平均34歲。其中ALT正常者20例，ALT升高者25例。均符合2004年中華醫(yī)學會發(fā)布的《丙型肝炎防治指南》的診斷標準[1]?；颊哐錒CV RNA＞104copies/ml，既往未接受過抗病毒治療。排除合并甲、乙、丁、戊型肝炎病毒、EB病毒、巨細胞病毒感染及脂肪肝、中毒、酒精、遺傳性、自身免疫性肝病。ALT正常慢性丙型肝炎目前尚無公認的定義，一般指在治療前6個月內至少檢測肝功能3次，ALT正常[5]。也有研究者認為應每月隨機取血一次，連續(xù)12個月ALT水平正常[6]。本文取前者作為標準。

二、治療和隨訪方案 兩組均給予聚乙二醇干擾素α-2a（瑞士羅氏公司）180μg皮下注射，每周一次，利巴韋林（江西南昌濟生制藥廠）900mg～1200mg/d，每天分三次口服，治療48周。治療前檢測肝腎功能、血常規(guī)、甲狀腺功能、血糖、尿常規(guī)。開始后的第1個月每周檢查1次血常規(guī)，當確定白細胞和血小板相對穩(wěn)定，不明顯下降時，以后每個月檢查1次直至6個月，然后每3個月檢查1次。治療期間每個月檢查肝功能。每3個月檢測HCV RNA。

三、檢驗方法 采用奧林巴斯AU400全自動生化儀檢測肝腎功能和血糖；采用PCR方法（深圳匹基公司）檢測HCV RNA，＞500拷貝/ml為陽性；采用BA-600尿液分析儀及KT6180全自動血細胞分析儀（上海維世康公司）檢測尿常規(guī)及血常規(guī)。

四、療效判斷標準 ①早期應答（early virological response，EVR）：治療12周血清HCV RNA陰性或HCV RNA水平較治療前下降2lg；②持續(xù)應答（sustained virological response，SVR）：治療結束后隨訪 24周，血清HCV RNA陰性；③治療結束應答（end treatment virological response，ETVR）：治療結束后血清HCV RNA陰性；④部分應答：治療結束時血清HCV RNA滴度較治療前下降2lg；⑤無效：治療結束時血清HCV RNA滴度較治療前無變化；⑥復發(fā)：血清HCV RNA由陰性轉為陽性。

五、統(tǒng)計學方法 使用SPSS10.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計數資料采用x2檢驗。

結果

一、兩組患者的抗病毒治療療效 見表1。

表1 兩組患者療效（%）的比較

二、肝功能變化情況 ALT正常20例患者中，只有2例分別在治療1個月和治療2個月的時候出現ALT增高，最高值分別為156U/L和90U/L。但隨著治療時間延長，兩例患者肝功能均恢復正常。治療過程中未發(fā)現有膽紅素增高情況。

三、不良反應 全部病例均完成治療。ALT正常組所有患者均有不同程度的血WBC下降，其中有1例患者血WBC＜2.0×109/L，將干擾素減量應用，待血WBC總數回升至2.5×109/L或中性粒細胞數大于1.0×109/L后恢復原用量，恢復用藥后未出現類似情況。9例患者出現不同程度的血紅蛋白下降，但都＞90g/L，繼續(xù)堅持治療。所有患者在治療早期均出現不同程度的發(fā)熱，同時伴有不同程度的肌肉酸痛，多數患者可以耐受，未服用退熱藥物，少數患者睡眠受影響。

討 論

目前對ALT增高的慢性丙型肝炎進行積極的抗病毒治療已達成共識。但對ALT正常的慢性丙型肝炎是否需要抗病毒治療，一直存在分歧，國內該方面的報道也較少。1997年美國國立衛(wèi)生研究院及1999年歐洲肝病學會提出建議均認為肝功能持續(xù)正常慢性丙型肝炎患者不需要接受常規(guī)抗病毒治療，并為當時大多數肝病學家所接受。但是在對ALT正常的慢性丙型肝炎的肝臟病理研究中，發(fā)現肝組織正常者約為13.2%～17%，其余均有輕中度肝炎，約1%患者已有肝硬化[4，7]。Oknoue等報道一項ALT正常慢性丙型肝炎長期隨訪的結果顯示，隨訪5年以上，14.5%的患者仍維持ALT正常，56.5%的患者出現一過性ALT升高，30%的患者會成為有癥狀的慢性丙型肝炎[4]。而Wagner等人的研究也發(fā)現ALT正常慢性丙型肝炎患者健康相關的生活質量與ALT異常者無差異，提示抗病毒治療同樣能提高ALT正常慢性丙型肝炎患者健康相關的生活質量[8]。因此，有越來越多的學者主張對ALT正常的慢性丙型肝炎患者進行抗病毒治療。中國2004年《慢性丙型肝炎防治指南》也提出對ALT正常慢性丙型肝炎，只要HCV RNA增高，也可以進行抗病毒治療。

據國外研究報道，使用普通干擾素聯(lián)合利巴韋林治療ALT正常慢性丙型肝炎患者的SVR為40%～47%[9-10]。隨著聚乙二醇干擾素與利巴韋林的聯(lián)合應用，ALT正常慢性丙型肝炎抗病毒治療后的SVR得到顯著提高，國外研究顯示可以達到52%[11]。本研究顯示，ALT正常組聚乙二醇干擾素與利巴韋林的聯(lián)合應用抗病毒治療后SVR可達到45%，各項應答指標與ALT升高組治療效果無統(tǒng)計學差異。復發(fā)率較低，為18.2%。治療過程中只有2例出現一過性的肝功能損害，ALT增高，但隨著治療時間延長，均恢復正常?；颊吣苣褪茉擁椫委?，未出現嚴重不良反應。因此，我們認為聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療ALT正常慢性丙型肝炎療效較好，且具有較好的安全性和耐受性。如患者能夠接受，且無禁忌癥，可以使用該方案治療，并能使患者從治療中獲益。

[1]中華醫(yī)學會肝病學分會、中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲病學分會.丙型肝炎防治指南[J].實用肝臟病雜志，2004，7（3）：附 1－附 6.

[2]MANORIS，SUZUKIF，HOSAKA T，etal.Interferon monotherapy for patients with chronic hepatitis C and normal serum aminotransferase levels at commencement of treatment[J].Gastroenterology，2004，39（8）：776-782.

[3]BECON BR.Treatment of patients with hepatitis C and normal serum aminotransferaselevel[J].Hepatology，2002，36（5 Suppl）：S179-S184.

[4]OKANOU E，MAKIYAM AA，NAKAYAMA M，et al.A follow-up study to determine the value of liver biospy and need for anti-viral therapy for hepatitis C carriers with persistently normal serum aminotransferase[J].J Hepatol，2005，43：599-605.

[5]JACOBSON IM，AHMED F，RUSSO MW，et al.Interferon alfa-2b and ribavirin for patients with chronic hepatitis C and normal ALT[J].Am J Gastroenterol，2004，99：1700-1705.

[6]ROBERT J，POKORSKI.Hepatitis C virus infection in Japan[J].Risk Insights，2001，2：33-38.

[7]PUOTI C，CASTELLACCI R，MONTAGNESE F，et al.Histologic and virological features and follow-up of hepatitis C virus carriers with normal serum aminotransferase level：the Italian prospective study of the asymptomatic C carriers（ISACC）[J].J Hepatol，2002，37：117-123

[8]WAGNER MV，LEEJH，FRIEDLR，etal.Impaired quality of life in patients with chronic hepatitis C and persistently normalserum aminotransferase levels[J].Hepatology，2003，38：454A.

[9]LEE SS，SHERMAN M.Pilot study of interferon-alpha and ribavirin treatment in patients with chronic hepatitis C and normal transaminase values[J].J Viral Hepat，2001，8：202-205.

[10]ERHARDT A，BEHLEN-WILM U，ADAM S，et al.Combination treatment of IFNalpha2b and ribavirin in patients with chronic hepatitis C and persistently normal ALT[J].Dig DIS Sci，2003，48：921-925.

[11]ZEUZEM S，DIAGO M，GANE E，et al.Peginterferon alfa-2a（40 kilodaltons） and ribavirin in patients with chronic hepatitis C and normal aminotransferase levels[J].Gastroenterology，2004，127：1724-1732.