新型口服碳青霉烯類抗菌藥物—泰吡培南酯

張文君 吳文芳 馮小龍

泰吡培南酯(Tebipenem Pivoxil)是日本明治制藥株式會(huì)社研究開發(fā)的世界上第一個(gè)口服碳青霉烯類抗生素，于2009年8月26日在日本上市。泰吡培南酯是泰吡培南的前藥，對(duì)革蘭陽(yáng)性和革蘭陰性菌均具有較強(qiáng)的抗菌活性，對(duì)金黃色釀膿葡萄球菌、鏈球菌屬、肺炎球菌、粘膜炎莫拉菌(布蘭漢氏球菌屬)、流感菌敏感，對(duì)青霉素敏感或耐藥肺炎鏈球菌和流感嗜血菌的療效較好，用于兒科患者耳鼻喉和上呼吸道感染的治療，包括持續(xù)性中耳炎和細(xì)菌性肺炎，本文將該藥介紹如下。

1 藥品基本信息

1.1 中文化學(xué)名 新戊酰氧基甲基(1R，5S，6S)-6-［(1R)羥乙基］-1-甲基-2-［1-(1-(2-噻唑啉-2-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基硫代］-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸脂。

1.2 英文化學(xué)名 (1R，5S，6S)-6-［1(R)-Hydroxyethyl］-1-methy-2-［1-(2-thiazolin-2-yl)azeti-din-3-ylsulfanyl］-1-carba-2-penem-3-carboxylic acid pivaloylo-Xymethyl ester。

1.3 化學(xué)結(jié)構(gòu)式

1.4 分子式 C22H31N3O6S2。

1.5 分子量 497.6302。

1.6 產(chǎn)品性狀 本藥品為結(jié)晶性粉末，易溶于甲醇和乙腈中，難溶于水，無吸濕性。

1.7 用法與用量 正常情況下，兒童用泰吡培南酯每日服用2次，每次4 mg(滴定率)/kg，飯后口服。必要時(shí)可增至一次6 mg(滴定率)/kg。

1.8 適應(yīng)證 肺炎、中耳炎、副鼻腔炎。

2 合成路線

2.1 第1種合成路線 由化合物Ⅰ(1R，5R，6S)-6-［(1R)-1-羥乙基］-2-［(二苯基磷酰基)氧基］-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-甲酸對(duì)硝基芐酯與化合物Ⅱ3-巰基-1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽反應(yīng)生成化合物Ⅲ，化合物Ⅲ經(jīng)氫化還原生成化合物Ⅳ，化合物Ⅳ和特戊酰碘甲酯或特戊酰氯甲酯反應(yīng)生成目標(biāo)化合物Ⅴ［1－4］。

2.2 第二種合成路線 由化合物Ⅵ(1R，5R，6S)-6-［(1R)-1-羥乙基］-2-二苯基磷酰氧基-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯與化合物3-巰基-1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽反應(yīng)生成目標(biāo)化合物Ⅴ［5，6］。

3 藥效學(xué)研究

泰吡培南酯是泰吡培南的前藥，是一種對(duì)呼吸道、泌尿道具有高效、廣譜的新型的口服碳青霉烯抗菌素。給大鼠服用泰吡培南酯和泰吡培南的生物利用度分別為 38.1%，0.8%［1，7］。和β-內(nèi)酰胺類抗生素相比，泰吡培南對(duì)肺炎鏈球菌顯示了高效的抗菌活性。泰吡培南對(duì)青霉素易感菌株、青霉素中度敏感菌株以及耐青霉素菌株的MIC 90值分別為0.002、0.004～0.016和 0.063 μg/ml。對(duì)耐藥菌株顯示了殺菌活性［8］。

在體外實(shí)驗(yàn)中，泰吡培南對(duì)厭氧菌的抗菌活性和亞胺培南、頭孢妥侖酯、阿莫西林/克拉維酸和克拉霉素進(jìn)行了比較。在所有的抗微生物藥物試驗(yàn)中，泰吡培南顯示了最好的活性，分離株的MIC 90值小于(0.03～2)μg/ml，不包括痤瘡丙酸桿菌、艱難梭菌、狄氏擬桿菌。尤其是泰吡培南對(duì)消化鏈球菌屬、芽胞桿菌屬、梭桿菌屬和韋榮球菌屬的臨床分離株的抗菌活性比亞胺培南高2～16倍。接種體大小對(duì)泰吡培南的活性有很小的影響，它對(duì)脆弱桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定［7］。

在泰吡培南對(duì)臨床分離株的體外活性試驗(yàn)中，其中包括耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌，將泰吡培南對(duì)青霉素結(jié)合蛋白的親和力與頭孢托侖和其他抗菌藥物進(jìn)行了比較。在所有菌體試驗(yàn)中，泰吡培南再次表現(xiàn)出良好的活性(MIC 90=0.025～6.25 μg/ml)，除了對(duì)耐萬古霉素的屎腸球菌(MIC 90=100 μg/ml);泰吡培南對(duì)各類青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)的抑制機(jī)制與亞胺培南相似，但是其中PBP2和PBP3有所不同，泰吡培南對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的PBP2和大腸桿菌中的PBP3的活性分別比亞胺培南高10倍和5倍［9］。

泰吡培南對(duì)呼吸道感染的臨床分離株的抗菌活性也在體外進(jìn)行了研究，包括肺炎鏈球菌(52例)、化膿性鏈球菌(19例)、流感嗜血桿菌(50例)和肺炎桿菌(53例)。泰吡培南的抗菌活性(MIC 90 ＜0.006 ～0.39 μg/ml)比亞胺培南、頭孢地尼和法羅培南高2～64倍。泰吡培南對(duì)各種產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的菌株也顯示了較強(qiáng)大的活性，不包括產(chǎn)生碳青霉烯酶菌株，并且對(duì)耐青霉素的肺炎鏈球菌和流行性感冒桿菌有強(qiáng)的濃度依賴的亞抑菌后效作用(PAE)(分別為1/4的最低抑菌濃度為6 h和1/2的最低抑菌濃度為9.2 h)。泰吡培南對(duì)青霉素結(jié)合蛋白1A，1B，2A/2X，2B和PRSP(耐青霉素肺炎鏈球菌)HSC-3 的親和力很高，半抑菌濃度值分別為 0.12、0.08、0.16、0.05和 0.01 μg/ml。泰吡培南對(duì)青霉素結(jié)合蛋白 1B，2，3A，和流行性感冒桿菌Lj5的3B也有很高的親和力，IC 50值分別為0.05、0.01、0.12 和 0.10 μg/ml。泰吡培南對(duì)尿道感染引起的病菌比如大腸桿菌，也顯示了很好的活性(MIC 90=0.05 μg/ml)。泰吡培南相比于亞胺培南對(duì)腎二肽脫氫酶的水解相當(dāng)穩(wěn)定。因此，研究顯示泰吡培南比亞胺培南、法羅培南和頭孢地尼對(duì)呼吸和尿路感染引起的大多數(shù)病菌具有更強(qiáng)大的活性［10，11］。

用415個(gè)耐β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌菌株測(cè)定對(duì)泰吡培南、頭孢泊肟、環(huán)丙沙星、四環(huán)素、磷霉素和復(fù)方磺胺甲基異惡唑的敏感性。臨床分離株的生長(zhǎng)被1 μg/ml或更少的泰吡培南抑制，而對(duì)比者的抑制率范圍為從磷霉素的23%到頭孢泊肟的99.5%［12］。

泰吡培南、亞胺培南和頭孢托侖對(duì)PRSP(耐青霉素肺炎鏈球菌)、甲氧西林敏感菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、弗氏檸檬酸桿菌、摩氏摩桿菌、流感嗜血桿菌和粘膜炎微球菌臨床菌株活性被進(jìn)行了對(duì)比。泰吡培南相比于其他抗生素，抗菌活性更高，MIC 90值為 0.025～6.25 μg/ml，該藥具有殺菌活性［13］。

泰吡培南、亞胺培南和口服頭孢菌素對(duì)來自呼吸道感染的兒童的肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌和粘膜炎微球菌菌株的活性進(jìn)行了比較。泰吡培南普遍具有超高活性(MIC 90=0.002 ～0.25 μg/ml)。對(duì)耐青霉素肺炎鏈球菌具有殺菌活性［14］。

泰吡培南、亞胺培南、頭孢地尼、頭孢托侖和頭孢泊肟對(duì)產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌臨床菌株的活性進(jìn)行了研究。泰吡培南(0.06 μg/ml)泰吡培南(0.06 μg/ml)對(duì)產(chǎn)生A型和C型酶的菌株有效，不包括B型和MOX-1型酶［15］。

對(duì)肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和黏膜炎微球菌菌株的研究表明，泰吡培南在較低的pH值環(huán)境下活性更好。大多數(shù)菌株被人類菌株殺死，泰吡培南和血清有協(xié)同作用［16］。

同法羅培南、頭孢地尼、頭孢托侖和阿莫西林相比較，泰吡培南對(duì)青霉素敏感菌、耐青霉素肺炎鏈球菌、黏膜炎微球菌和嗜肺軍團(tuán)菌的活性是這些藥的4～256倍(MIC 90=0.032～0.125 μg/ml)。并且也顯示了對(duì)流感嗜血桿菌的活性(MIC 90=0.25 μg/ml)。對(duì)患有耐青霉素鏈球菌的呼吸道感染的小鼠服用泰吡培南(10 mg/kg，3次/d，3 d)，則小鼠的呼吸頻率明顯降低。雖然泰吡培南本質(zhì)上在體外治療流感嗜血上活性遜于頭孢托侖，但是在患有這種菌造成的呼吸疾病的小鼠的治療上，治療效果相似［17］。

泰吡培南對(duì)甲氧西林敏感菌葡萄球菌、肺炎鏈球菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血桿菌、嗜肺軍團(tuán)菌和黏膜炎微球菌表現(xiàn)了強(qiáng)大的抗菌活性(MIC 90=1 μg/ml or less)。泰吡培南酯對(duì)青霉素敏感菌肺炎鏈球菌TUH39(ED50=1.95 mg/kg，口服)、PRSP TUM741和流感嗜血桿菌TUM8引起的小鼠呼吸道感染疾病，優(yōu)于亞胺培南、法羅培南、頭孢托侖酯、頭孢地尼、阿莫西林和鹽酸左氧氟沙星［18］。

在由PRSP引起的中耳炎灰鼠模型試驗(yàn)中，泰吡培南酯在提高其成活率方面優(yōu)于阿莫西林，同樣體現(xiàn)在細(xì)菌清除方面［19］。

4 藥代動(dòng)力學(xué)

呼吸道感染的小鼠的肺和血清的Cmax、AUC和t1/2分別為9.03 μg/g 和 51.24 μg/ml，31.0 μg · h－1· ml－1和142.2 μg·h－1·ml－1和 6.18 h 和 3.88 h［20］?；沂蟮呐R床前研究顯示，泰吡培南酯的 Cmax為 7.2 μg/ml，tmax為 0.67 h，t1/2為0.43 h［19］。

通過大腿和肺部感染的小鼠對(duì)泰吡培南酯的藥代特性進(jìn)行了研究。在大腿和肺部感染模型試驗(yàn)中，AUC/MIC，Cmax/MIC和t1/2/MIC值均表現(xiàn)出了良好效果相關(guān)性，特別是AUC/MIC和Cmax/MIC值。這些PK/PD結(jié)果在112例患耳鼻疾患的患者Ⅱ期臨床治療中得到了證實(shí)［21］。

健康男性受試者單劑量服用泰吡培南酯25～200 mg，多劑量服用100 mg或200 mg，每天3次，服用7 d。在單劑量研究中，AUC跟劑量成線性關(guān)系，Cmax和劑量成比例關(guān)系直至150 mg，tmax和t1/2都是大約30 min。藥物吸收不受食物影響。通過尿液排泄的藥物占劑量的54%～73%。多劑量藥動(dòng)學(xué)參數(shù)同樣如此，只是有部分的代謝(劑量的10%)。具有好的耐受性［22］。

5 安全性

對(duì)大鼠和小鼠的研究證實(shí)，泰吡培南酯對(duì)盲腸菌群具有很微小的影響。體外試驗(yàn)顯示，泰吡培南酯對(duì)盲腸內(nèi)容物穩(wěn)定，但是它的活性代謝物被大鼠的盲腸內(nèi)容物水解［23，24］。

6 臨床研究

臨床結(jié)果顯示，泰吡培南酯在不考慮劑量的情況下可去除全部的肺炎鏈球菌和85.7%的流感嗜血球菌。泰吡培南酯對(duì)所有情況下的急性中耳炎有效，對(duì)93.8%情況下的劑量為500 mg的急性鼻竇炎有效。沒有嚴(yán)重不良事件發(fā)生。最已發(fā)生的是腹瀉和便溏。不良事件一般發(fā)生在推薦劑量在500 mg/d的情況下［25］。

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