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    新型口服碳青霉烯類抗菌藥物—泰吡培南酯

    2010-06-08 02:09:50張文君吳文芳馮小龍
    河北醫(yī)藥 2010年18期

    張文君 吳文芳 馮小龍

    泰吡培南酯(Tebipenem Pivoxil)是日本明治制藥株式會社研究開發(fā)的世界上第一個口服碳青霉烯類抗生素,于2009年8月26日在日本上市。泰吡培南酯是泰吡培南的前藥,對革蘭陽性和革蘭陰性菌均具有較強的抗菌活性,對金黃色釀膿葡萄球菌、鏈球菌屬、肺炎球菌、粘膜炎莫拉菌(布蘭漢氏球菌屬)、流感菌敏感,對青霉素敏感或耐藥肺炎鏈球菌和流感嗜血菌的療效較好,用于兒科患者耳鼻喉和上呼吸道感染的治療,包括持續(xù)性中耳炎和細菌性肺炎,本文將該藥介紹如下。

    1 藥品基本信息

    1.1 中文化學名 新戊酰氧基甲基(1R,5S,6S)-6-[(1R)羥乙基]-1-甲基-2-[1-(1-(2-噻唑啉-2-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基硫代]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸脂。

    1.2 英文化學名 (1R,5S,6S)-6-[1(R)-Hydroxyethyl]-1-methy-2-[1-(2-thiazolin-2-yl)azeti-din-3-ylsulfanyl]-1-carba-2-penem-3-carboxylic acid pivaloylo-Xymethyl ester。

    1.3 化學結(jié)構(gòu)式

    1.4 分子式 C22H31N3O6S2。

    1.5 分子量 497.6302。

    1.6 產(chǎn)品性狀 本藥品為結(jié)晶性粉末,易溶于甲醇和乙腈中,難溶于水,無吸濕性。

    1.7 用法與用量 正常情況下,兒童用泰吡培南酯每日服用2次,每次4 mg(滴定率)/kg,飯后口服。必要時可增至一次6 mg(滴定率)/kg。

    1.8 適應證 肺炎、中耳炎、副鼻腔炎。

    2 合成路線

    2.1 第1種合成路線 由化合物Ⅰ(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-[(二苯基磷酰基)氧基]-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-甲酸對硝基芐酯與化合物Ⅱ3-巰基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽反應生成化合物Ⅲ,化合物Ⅲ經(jīng)氫化還原生成化合物Ⅳ,化合物Ⅳ和特戊酰碘甲酯或特戊酰氯甲酯反應生成目標化合物Ⅴ[1-4]。

    2.2 第二種合成路線 由化合物Ⅵ(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-2-二苯基磷酰氧基-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯與化合物3-巰基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽反應生成目標化合物Ⅴ[5,6]。

    3 藥效學研究

    泰吡培南酯是泰吡培南的前藥,是一種對呼吸道、泌尿道具有高效、廣譜的新型的口服碳青霉烯抗菌素。給大鼠服用泰吡培南酯和泰吡培南的生物利用度分別為 38.1%,0.8%[1,7]。和β-內(nèi)酰胺類抗生素相比,泰吡培南對肺炎鏈球菌顯示了高效的抗菌活性。泰吡培南對青霉素易感菌株、青霉素中度敏感菌株以及耐青霉素菌株的MIC 90值分別為0.002、0.004~0.016和 0.063 μg/ml。對耐藥菌株顯示了殺菌活性[8]。

    在體外實驗中,泰吡培南對厭氧菌的抗菌活性和亞胺培南、頭孢妥侖酯、阿莫西林/克拉維酸和克拉霉素進行了比較。在所有的抗微生物藥物試驗中,泰吡培南顯示了最好的活性,分離株的MIC 90值小于(0.03~2)μg/ml,不包括痤瘡丙酸桿菌、艱難梭菌、狄氏擬桿菌。尤其是泰吡培南對消化鏈球菌屬、芽胞桿菌屬、梭桿菌屬和韋榮球菌屬的臨床分離株的抗菌活性比亞胺培南高2~16倍。接種體大小對泰吡培南的活性有很小的影響,它對脆弱桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定[7]。

    在泰吡培南對臨床分離株的體外活性試驗中,其中包括耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌,將泰吡培南對青霉素結(jié)合蛋白的親和力與頭孢托侖和其他抗菌藥物進行了比較。在所有菌體試驗中,泰吡培南再次表現(xiàn)出良好的活性(MIC 90=0.025~6.25 μg/ml),除了對耐萬古霉素的屎腸球菌(MIC 90=100 μg/ml);泰吡培南對各類青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)的抑制機制與亞胺培南相似,但是其中PBP2和PBP3有所不同,泰吡培南對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的PBP2和大腸桿菌中的PBP3的活性分別比亞胺培南高10倍和5倍[9]。

    泰吡培南對呼吸道感染的臨床分離株的抗菌活性也在體外進行了研究,包括肺炎鏈球菌(52例)、化膿性鏈球菌(19例)、流感嗜血桿菌(50例)和肺炎桿菌(53例)。泰吡培南的抗菌活性(MIC 90 <0.006 ~0.39 μg/ml)比亞胺培南、頭孢地尼和法羅培南高2~64倍。泰吡培南對各種產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的菌株也顯示了較強大的活性,不包括產(chǎn)生碳青霉烯酶菌株,并且對耐青霉素的肺炎鏈球菌和流行性感冒桿菌有強的濃度依賴的亞抑菌后效作用(PAE)(分別為1/4的最低抑菌濃度為6 h和1/2的最低抑菌濃度為9.2 h)。泰吡培南對青霉素結(jié)合蛋白1A,1B,2A/2X,2B和PRSP(耐青霉素肺炎鏈球菌)HSC-3 的親和力很高,半抑菌濃度值分別為 0.12、0.08、0.16、0.05和 0.01 μg/ml。泰吡培南對青霉素結(jié)合蛋白 1B,2,3A,和流行性感冒桿菌Lj5的3B也有很高的親和力,IC 50值分別為0.05、0.01、0.12 和 0.10 μg/ml。泰吡培南對尿道感染引起的病菌比如大腸桿菌,也顯示了很好的活性(MIC 90=0.05 μg/ml)。泰吡培南相比于亞胺培南對腎二肽脫氫酶的水解相當穩(wěn)定。因此,研究顯示泰吡培南比亞胺培南、法羅培南和頭孢地尼對呼吸和尿路感染引起的大多數(shù)病菌具有更強大的活性[10,11]。

    用415個耐β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌菌株測定對泰吡培南、頭孢泊肟、環(huán)丙沙星、四環(huán)素、磷霉素和復方磺胺甲基異惡唑的敏感性。臨床分離株的生長被1 μg/ml或更少的泰吡培南抑制,而對比者的抑制率范圍為從磷霉素的23%到頭孢泊肟的99.5%[12]。

    泰吡培南、亞胺培南和頭孢托侖對PRSP(耐青霉素肺炎鏈球菌)、甲氧西林敏感菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、弗氏檸檬酸桿菌、摩氏摩桿菌、流感嗜血桿菌和粘膜炎微球菌臨床菌株活性被進行了對比。泰吡培南相比于其他抗生素,抗菌活性更高,MIC 90值為 0.025~6.25 μg/ml,該藥具有殺菌活性[13]。

    泰吡培南、亞胺培南和口服頭孢菌素對來自呼吸道感染的兒童的肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌和粘膜炎微球菌菌株的活性進行了比較。泰吡培南普遍具有超高活性(MIC 90=0.002 ~0.25 μg/ml)。對耐青霉素肺炎鏈球菌具有殺菌活性[14]。

    泰吡培南、亞胺培南、頭孢地尼、頭孢托侖和頭孢泊肟對產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌臨床菌株的活性進行了研究。泰吡培南(0.06 μg/ml)泰吡培南(0.06 μg/ml)對產(chǎn)生A型和C型酶的菌株有效,不包括B型和MOX-1型酶[15]。

    對肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和黏膜炎微球菌菌株的研究表明,泰吡培南在較低的pH值環(huán)境下活性更好。大多數(shù)菌株被人類菌株殺死,泰吡培南和血清有協(xié)同作用[16]。

    同法羅培南、頭孢地尼、頭孢托侖和阿莫西林相比較,泰吡培南對青霉素敏感菌、耐青霉素肺炎鏈球菌、黏膜炎微球菌和嗜肺軍團菌的活性是這些藥的4~256倍(MIC 90=0.032~0.125 μg/ml)。并且也顯示了對流感嗜血桿菌的活性(MIC 90=0.25 μg/ml)。對患有耐青霉素鏈球菌的呼吸道感染的小鼠服用泰吡培南(10 mg/kg,3次/d,3 d),則小鼠的呼吸頻率明顯降低。雖然泰吡培南本質(zhì)上在體外治療流感嗜血上活性遜于頭孢托侖,但是在患有這種菌造成的呼吸疾病的小鼠的治療上,治療效果相似[17]。

    泰吡培南對甲氧西林敏感菌葡萄球菌、肺炎鏈球菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血桿菌、嗜肺軍團菌和黏膜炎微球菌表現(xiàn)了強大的抗菌活性(MIC 90=1 μg/ml or less)。泰吡培南酯對青霉素敏感菌肺炎鏈球菌TUH39(ED50=1.95 mg/kg,口服)、PRSP TUM741和流感嗜血桿菌TUM8引起的小鼠呼吸道感染疾病,優(yōu)于亞胺培南、法羅培南、頭孢托侖酯、頭孢地尼、阿莫西林和鹽酸左氧氟沙星[18]。

    在由PRSP引起的中耳炎灰鼠模型試驗中,泰吡培南酯在提高其成活率方面優(yōu)于阿莫西林,同樣體現(xiàn)在細菌清除方面[19]。

    4 藥代動力學

    呼吸道感染的小鼠的肺和血清的Cmax、AUC和t1/2分別為9.03 μg/g 和 51.24 μg/ml,31.0 μg · h-1· ml-1和142.2 μg·h-1·ml-1和 6.18 h 和 3.88 h[20]?;沂蟮呐R床前研究顯示,泰吡培南酯的 Cmax為 7.2 μg/ml,tmax為 0.67 h,t1/2為0.43 h[19]。

    通過大腿和肺部感染的小鼠對泰吡培南酯的藥代特性進行了研究。在大腿和肺部感染模型試驗中,AUC/MIC,Cmax/MIC和t1/2/MIC值均表現(xiàn)出了良好效果相關(guān)性,特別是AUC/MIC和Cmax/MIC值。這些PK/PD結(jié)果在112例患耳鼻疾患的患者Ⅱ期臨床治療中得到了證實[21]。

    健康男性受試者單劑量服用泰吡培南酯25~200 mg,多劑量服用100 mg或200 mg,每天3次,服用7 d。在單劑量研究中,AUC跟劑量成線性關(guān)系,Cmax和劑量成比例關(guān)系直至150 mg,tmax和t1/2都是大約30 min。藥物吸收不受食物影響。通過尿液排泄的藥物占劑量的54%~73%。多劑量藥動學參數(shù)同樣如此,只是有部分的代謝(劑量的10%)。具有好的耐受性[22]。

    5 安全性

    對大鼠和小鼠的研究證實,泰吡培南酯對盲腸菌群具有很微小的影響。體外試驗顯示,泰吡培南酯對盲腸內(nèi)容物穩(wěn)定,但是它的活性代謝物被大鼠的盲腸內(nèi)容物水解[23,24]。

    6 臨床研究

    臨床結(jié)果顯示,泰吡培南酯在不考慮劑量的情況下可去除全部的肺炎鏈球菌和85.7%的流感嗜血球菌。泰吡培南酯對所有情況下的急性中耳炎有效,對93.8%情況下的劑量為500 mg的急性鼻竇炎有效。沒有嚴重不良事件發(fā)生。最已發(fā)生的是腹瀉和便溏。不良事件一般發(fā)生在推薦劑量在500 mg/d的情況下[25]。

    1 Abe T,Hayashi K,Mihira A,et al.L-084,a new oral carbapenem:Synthesis and structure-activity relationships of C2substituted 1beta-methylcarbapenems.38th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother(ICAAC),(Sept 24-27,San Diego),1998,Abst F-64.

    2 Isoda T,Sato C,Mihira A,et al.(Wyeth-Lederle Japan,Ltd.).2-(1-(1,3-Thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl)thiocarbapenem derivatives.EP 0632039,EP 0717042,JP 1996053453,US 5534510,US 5659043,US 5783703.

    3 Kumagai T.(Wyeth-Lederle Japan,Ltd.).Carbapenem-3-carboxylic acid ester derivatives.EP 0808315,JP 1999504039,US 5886172,WO 9721712.

    4 Yasuda S,Okue M,Hori N.(Meiji Seika Kaisha,Ltd).Process for producing carbapenem derivative and intermediate for use in the production.WO 2004035539.

    5 Nishino K,Koga T.(Kaneka Corporation).Process for producing carbapenem compound for oral administration.EP 1580191.

    6 西野敬太,古賀照義.經(jīng)口給藥用碳青霉素烯化合物的新的合成中間體及其制造方法.CN1708504A.

    7 Kato N,Kato H,Tanaka K,Watanabe K.L-084,a new oral carbapenem:In vitro activity against anaerobic bacteria.38th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother(ICAAC)(Sept 24-27,San Diego),1998,Abst F-70.

    8 Kobayashi R,Konomi N,Hasegawa K,et al.In vitro antivity of tebipenem,a new oral carbapenem antibiotic,against penicillin-nonsusceptible Streptococcus pneumonia.Antimicrob Agents Chemother,2005,49:889-894.

    9 Hanaki H,Sasaki K,Inaba Y,et al.L-084,a new oral carbapenem:In vitro activity against clinical isolated strains including vancomycin low-restraint Staphylococcus aureus and its binding affinity to PBPs.38th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother(ICAAC)(Sept 24-27,San Diego),1998,Abst F-66.

    10 Hikida M,Itahashi K,Igarashi A,et al.In Vitro antibacterial activity of LJC 11,036,an active metabolite of L-084,a new oral carbapenem antibiotic with potent antipneumococcal activity.Antimicrob Agents Chemother,1999,43:2010-2016.

    11 Hikida M,Itahashi K,Shiba T,et al.L-084,a new oral carbapenem:In vitro antibacterial activity.38th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother(ICAAC)(Sept 24-27,San Diego),1998,Abst F-65.

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    13 Nishion T,Yoshida M.L-084,a new oral carbapenem:In vitro activity.38th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother(ICAAC)(Sept 24-27,San Diego),1998,Abst F-67.

    14 Igarashi A,Hikida M,Ubukata K.L-084,a new oral carbapenem:Comparative antimicrobial activity of carbapenem with other beta-lactams for clinically isolated organisms.38th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother(ICAAC)(Sept 24-27,San Diego),1998,Abst F-68.

    15 Inque M,Kuga A,Sato Y,et al.L-084,a new oral carbapenem:In vitro antibacterial activity against clinical isolates of beta-lactamase producers.38th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother(ICAAC)(Sept 24-27,San Diego),1998,Abst F-63.

    16 Hikida M,Itahashi K,Igarashi A,et al.Susceptibilities of causative organisms of respiratory tract infections to L-084,a new oral carbapenem owing to medium pH and serum.39th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother(ICAAC)(Sept 26-29,San Francisco),1999,Abst 387.

    17 Miyazaki S,Hosoyama T,F(xiàn)uruya,N,et al.L-084,a new oral carbapenem:In vitro and in vivo antibacterial activity.38th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother(ICAAC)(Sept 24-27,San Diego),1998,Abst F-69.

    18 Miyazaki S,Hosoyama T,F(xiàn)uruya N,et al.In vitro and in vivo antibacterial activities of L-084,a novel oral carbapenem,against causative organisms of respiratory tract infections.Antimicrob Agents Chemother,2001,45:203-207.

    19 Sugano T,Morita J,Yoshida T,et al.Unique pharmacokinetic/pharmacodynamic property of a novel carbapenem,tebipenem in murine thigh and lung infection models.45th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother(ICAAC)(Dec 16-19,Washington,D.C.),2005,Abst F-1448.

    20 Itahashi K,F(xiàn)ukushima T,Nagura J,et al.Efficacy of tebipenem pivoxil(ME1211)on acute otitis media in chinchilla caused by penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae(PRSP).45th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother(ICAAC)(Dec 16-19,Washington,D.c.),2005,Abst B-738.

    21 Totsuka K,F(xiàn)urukawa M,F(xiàn)uruya N,et al.PK/PD analysis of tebipenem pivoxil(ME1211),a novel oral carbapenem,in otolaryngological infections,a phase Ⅱ clinical trial(3).45th Intersci Conf Antimicrob A-gents Chemother(ICAAC)(Dec 16-19.Washington,D.C.),2005,Abst L-579.

    22 Yokokawa M,Yano M,Nakashima M.L-084,a new oral carbapenem:Pharmacokinetics and tolerance observed in the phase Ⅰstudies.39th Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother(ICAAC)(Sept 26-29,San Francisco),1999,Abst 388.

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    24 Liu C,Kato N,Watanabe K.Impact of a new quinolone and two oral carbapenems on the rat and mouse cecum flora.100th Gen Annu Meet Am Soc Microbiol(ASM)(May 21-25,Los Angeles),2000,Abst A-9.

    25 Yamanaka N,F(xiàn)urukawa M,F(xiàn)uruya N,et al.Clinical efficacy of tebipenem pivoxil(ME1211),a novel oral carbapenem,in otolaryngological infections,a phase Ⅱ clinical trial(1).45th Intersci Conf Antimicrob A-gents Chemother(ICAAC)(Dec 16-19,Washington,D.C.),2005,Abst L-577.

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