L-(-)-二鄰甲基苯甲酰酒石酸的合成研究

酒石酸是拆分堿性化合物的常用手性試劑，應用廣泛[1]。在酒石酸的關鍵官能團——羧基的鄰近引入多個極性基團(如芳?；?，可增強酒石酸對被拆分物的識別作用，當其與對映體成鹽時，會形成兩個以上接觸點，提高拆分能力，如L-二苯甲酰酒石酸的拆分效果遠優(yōu)于L-酒石酸[2]。同時，若能增強酒石酸的酸堿性也利于非對映異構體鹽的形成，特別是當被拆分的外消旋物是弱堿時更為重要[3]。

外作者在此以鄰甲基苯甲酸和二氯亞砜為原料，合成了鄰甲基苯甲酰氯(Ⅱ)；再以此中間體與L-酒石酸反應，生成L-(-)-二鄰甲基苯甲酰酒石酸酐(Ⅲ)；該酸酐經水解得到目標化合物L-(-)-二鄰甲基苯甲酰酒石酸(Ⅳ)。探討了相關因素對合成反應的影響，并確定了最佳的合成工藝條件。合成路線如下：

1 實驗

1.1 試劑與儀器

L-酒石酸、鄰甲基苯甲酸、二氯亞砜、甲苯，均為化學純。

X-4型數字顯微熔點測定儀，Bruker-300型核磁共振儀，IRPrestige-21型紅外分析儀，WZZ-2B型自動旋光儀。

1.2 方法

1.2.1 鄰甲基苯甲酰氯(Ⅱ)的合成[4]

在裝有回流冷凝器(與氣體吸收裝置相連)的250 mL圓底燒瓶中加入27.2 g(200 mmol)鄰甲基苯甲酸和60.0 g(500 mmol)新蒸的二氯亞砜，攪拌下加熱回流4 h，再減壓蒸去未反應的二氯亞砜，得到無色透明液體鄰甲基苯甲酰氯30.1 g，產率97.3%。

1.2.2 L-(-)-二鄰甲基苯甲酰酒石酸酐(Ⅲ)的合成

取12.2 g(81 mmol)L-酒石酸和50 mL甲苯于帶回流裝置的250 mL圓底三口燒瓶中，加熱至90℃，用恒壓滴液漏斗緩慢滴加30.1 g(195 mmol)鄰甲基苯甲酰氯，攪拌下回流反應3 h，自然冷卻至室溫，析出晶體，抽濾，甲苯洗滌，干燥，得到白色晶體L-(-)-二鄰甲基苯甲酰酒石酸酐28.9 g，產率96.8%。

1.2.3 L-(-)-二鄰甲基苯甲酰酒石酸(Ⅳ)的合成

在裝有回流冷凝器的250 mL圓底燒瓶中加入28.9 g(78 mmol)L-(-)-二鄰甲基苯甲酰酒石酸酐和80 mL蒸餾水，攪拌回流反應2 h，冷卻至室溫，析出白色晶體，過濾，用甲苯重結晶，得到白色晶體L-(-)-二鄰甲基苯甲酰酒石酸28.2 g,產率93.6%。三步總產率88.2%。

2 結果與討論

2.1 鄰甲基苯甲酰氯用量對化合物Ⅲ產率的影響

固定L-酒石酸用量為1.0 mol，考察鄰甲基苯甲酰氯用量對化合物Ⅲ產率的影響，結果見表1。

表1 鄰甲基苯甲酰氯用量對化合物Ⅲ產率的影響

由表1可看出,鄰甲基苯甲酰氯用量對化合物Ⅲ的產率影響較大，當其用量由2.0 mol增加至2.4 mol時，化合物Ⅲ的產率由90.5%提高到96.8%；再繼續(xù)增加鄰甲基苯甲酰氯的用量，產率提高不顯著?？紤]到經濟因素，鄰甲基苯甲酰氯的用量以2.4 mol為宜，即L-酒石酸與鄰甲基苯甲酰氯的摩爾比為1.0∶2.4。

2.2 回流反應時間對化合物Ⅲ產率的影響

其它條件不變，考察回流反應時間對化合物Ⅲ產率的影響，結果見表2。

由表2可看出,當回流反應時間為3 h時，化合物Ⅲ的產率就達到96.8%；繼續(xù)延長回流反應時間，產率基本保持不變。因此，回流反應時間以3 h為宜。

表2 回流反應時間對化合物Ⅲ產率的影響

2.3 酸酐水解時間對化合物Ⅳ產率的影響(表3)

表3 酸酐水解時間對化合物Ⅳ產率的影響

由表3可看出，酸酐水解時間對化合物Ⅳ的產率影響顯著。當酸酐水解時間為0.5 h時，化合物Ⅳ產率較低、酸酐未完全水解；當酸酐水解時間為2 h時，化合物Ⅳ產率為93.6%；繼續(xù)延長酸酐水解時間，化合物Ⅳ產率增加不明顯。因此，酸酐水解時間以2 h為宜。

2.4 最佳條件下的擴大實驗

在L-酒石酸與鄰甲基苯甲酰氯摩爾比為1.0∶2.4、回流反應時間為3 h、酸酐水解時間為2 h的最佳工藝條件下，依次將目標化合物的規(guī)模擴大到200 g、1000 g和5000 g，各進行3次平行實驗，總產率分別為88.3%、88.2%、88.4%。結果表明，所確定的優(yōu)化合成工藝重現性好。

3 結論

以鄰甲基苯甲酸和二氯亞砜為原料，合成了鄰甲基苯甲酰氯；再將L-酒石酸與鄰甲基苯甲酰氯反應，生成L-(-)-二鄰甲基苯甲酰酒石酸酐；該酸酐經水解得到了目標化合物L-(-)-二鄰甲基苯甲酰酒石酸。最佳工藝條件為：L-酒石酸與鄰甲基苯甲酰氯的摩爾比1.0∶2.4、回流反應時間3 h、酸酐水解時間2 h。在此條件下，總產率達到88.2%。該合成方法工藝簡單、操作簡便、產率較高、產品純度好、重現性好，具有較好的工業(yè)應用前景。

參考文獻：

[1] 車超，代星,毛淑芬，等.手性仲丁胺的制備拆分和光學純度的測定[J].有機化學,2003,23(4): 390-392.

[2] 呂秀娟，梅璐璐，施小新.手性拆分劑L-二苯甲酰酒石酸和L-二乙酰酒石酸的合成研究[J].精細化工中間體，2005，35(4):12-14.

[3] 李根容,李志良.手性藥物拆分技術研究進展[J].中國新藥雜志,2005,14(8): 969-973.

[4] 樊能廷.有機合成事典[M].北京：北京理工大學出版社,1992: 328.