天然氨基酸引發(fā)六元環(huán)碳酸酯開環(huán)聚合的研究

聚碳酸酯可分為脂肪族、脂肪-芳香族及芳香族等類型。作為植入材料，脂肪族聚碳酸酯具有特殊的優(yōu)點(diǎn)，如降解產(chǎn)物為中性的二元醇(酚)和二氧化碳，降解過(guò)程不會(huì)釋放酸性物質(zhì)引起傷口感染[1]。而且脂肪族聚碳酸酯的品種繁多，可以通過(guò)多種途徑引入各種類型的功能化側(cè)基進(jìn)行改性,從而使聚合物具有更優(yōu)良的物理、化學(xué)和生物性能，滿足不同的需要。

脂肪族聚碳酸酯最重要的制備途徑是環(huán)狀碳酸酯的開環(huán)聚合。所用的單體多為六元環(huán)碳酸酯，其中關(guān)于三亞甲基環(huán)碳酸酯(TMC)和2,2-二甲基三亞甲基環(huán)碳酸酯(DTC)的開環(huán)聚合報(bào)道較多。

環(huán)狀碳酸酯開環(huán)聚合的引發(fā)劑有很多種，常用的有錫、鋁和鋅等[2]有機(jī)金屬離子化合物。在合成生物醫(yī)用脂肪族聚碳酸酯時(shí)，為了避免聚合物中殘留的金屬離子對(duì)人體的影響，近20年來(lái)發(fā)展了酶[3]以及有機(jī)催化-引發(fā)體系催化開環(huán)聚合的新方法，如Kricheldorf等[4]用CF3SO3CH3和生物活性物質(zhì)羥高鐵血紅素(Hetamin)[5]引發(fā)(催化)三亞甲基碳酸酯開環(huán)聚合。Ariga等[6]用烷基鹵化物，如甲基碘、溴芐作引發(fā)劑制備聚碳酸酯。

天然氨基酸是人體必需的基本營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)之一，作為一種環(huán)境友好的“綠色” 引發(fā)劑是金屬離子最理想的替代品[7]，用于生物醫(yī)用材料的合成具有極好的生物安全性。作者曾經(jīng)報(bào)道了天然氨基酸引發(fā)己內(nèi)酯的開環(huán)聚合反應(yīng)[8]，在此初步探討天然氨基酸引發(fā)DTC和TMC的開環(huán)聚合反應(yīng)。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 主要試劑和儀器

1，3-丙二醇、新戊二醇，直接使用；四氫呋喃，鈉-鉀合金回流4 h后蒸出；三乙胺,先用鄰苯二甲酸酐回流3 h后蒸出，再用CaH2回流2～3 h，蒸餾；氯甲酸乙酯，使用前蒸餾；1，4-二氧六環(huán)，用金屬鈉回流后蒸餾；辛酸亞錫,使用前減壓蒸餾，收集260℃/100 Pa下的餾分；所用試劑均為國(guó)產(chǎn)分析純，中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)上海化學(xué)試劑公司；氨基酸,上海伯奧生物試劑有限公司,進(jìn)口分裝。

1.2 聚碳酸酯的合成

1.2.1 六元環(huán)碳酸酯單體的合成

1.2.1.1 2,2-二甲基三亞甲基環(huán)碳酸酯的合成

在1000 mL圓底燒瓶中加入41.05 g(0.395 mol)新戊二醇、85.7 g(0.790 mol)氯甲酸乙酯、500 mL四氫呋喃，冰鹽浴冷卻，在電磁攪拌下用滴液漏斗緩慢滴加79.8 g(0.790 mol)三乙胺，滴加完畢后在冰浴下反應(yīng)30 min，在室溫下攪拌反應(yīng)2 h，停止反應(yīng)，濾掉三乙胺的鹽酸鹽，濾液濃縮，冷卻結(jié)晶，過(guò)濾得粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)四氫呋喃-乙醚混合溶液重結(jié)晶，得白色固體DTC 31.8 g，產(chǎn)率62.1%，熔點(diǎn) 106.5℃，使用前再重結(jié)晶3次。1HNMR(300 Hz,CDCl3),δ,ppm:4.08(6H),1.13(4H),與文獻(xiàn)報(bào)道一致[9]。

1.2.1.2 三亞甲基環(huán)碳酸酯的合成

在1000 mL圓底燒瓶中加入30.0 g(0.395 mol)1，3-丙二醇、85.7 g(0.790 mol)氯甲酸乙酯、500 mL四氫呋喃，冰鹽浴冷卻，在電磁攪拌下用滴液漏斗緩慢滴加79.8 g(0.790 mol)三乙胺，滴加完畢后在冰浴下反應(yīng)30 min，在室溫下攪拌反應(yīng)2 h，停止反應(yīng)，濾掉三乙胺的鹽酸鹽，濾液濃縮，冷卻結(jié)晶，過(guò)濾得粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)四氫呋喃-乙醚混合溶液重結(jié)晶，得白色固體TMC 21.1 g，產(chǎn)率52.4%，熔點(diǎn)44.5℃，使用前再重結(jié)晶3次。1HNMR(300 Hz,CDCl3),δ,ppm:4.47(4H),2.17(2H),與文獻(xiàn)報(bào)道一致[9]。

1.2.2 聚合反應(yīng)過(guò)程

在聚合管中放入小攪拌子，然后加入一定質(zhì)量的氨基酸和1～2 g TMC或DTC，氬氣交換3次，真空(40 Pa)下封管，置于裝有電磁攪拌器的油浴中90℃(TMC)或110℃(DTC)下邊攪拌邊反應(yīng)一定時(shí)間。放入冰水中停止反應(yīng)，冷卻后，取部分反應(yīng)混合物立即進(jìn)行分析鑒定，其余部分溶于四氫呋喃中，室溫下在V(乙醇)∶V(水)=4∶1的混合溶劑中進(jìn)行重沉淀。沉淀過(guò)濾后在30℃下真空干燥24 h,得聚碳酸酯。

1.3 測(cè)試方法

單體轉(zhuǎn)化率由核磁共振氫譜(1HNMR)測(cè)定。

反應(yīng)混合物中剩余氨基酸含量的測(cè)定：取1 g反應(yīng)混合物溶于50 mL三氯甲烷中，然后加入10 mL水萃取未反應(yīng)的游離氨基酸，反復(fù)3次,合并萃取液，用茚三酮-抗壞血酸法分析氨基酸的含量。

2 結(jié)果與討論

2.1 天然氨基酸作用下DTC的開環(huán)聚合反應(yīng)

為便于比較，將16種天然氨基酸分為酸性氨基酸、堿性氨基酸和中性氨基酸等三類。中性氨基酸根據(jù)含有活性氫的官能團(tuán)的個(gè)數(shù)分為雙官能團(tuán)氨基酸和三官能團(tuán)氨基酸。表1是天然氨基酸作用下DTC的開環(huán)聚合結(jié)果，DTC在溫度高于125℃時(shí)可以發(fā)生自催化聚合反應(yīng)[9]，故選擇反應(yīng)溫度為110°C。

表1 天然氨基酸作用下DTC`的開環(huán)聚合反應(yīng)

從表1可知：

(1)兩官能團(tuán)中性氨基酸中除甘氨酸在DTC中溶解度較小、產(chǎn)率稍低外，在L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-亮氨酸、L-纈氨酸和L-苯丙氨酸等存在下聚合反應(yīng)都進(jìn)行得較好，所得聚合物的顏色較白，產(chǎn)率和分子量相對(duì)較高。

(2)三官能團(tuán)中性氨基酸中，L-半胱氨酸存在下的反應(yīng)混合物顏色變黑，這可能是由于L-半胱氨酸中的-SH被氧化造成的。L-蘇氨酸存在下的聚合反應(yīng)體系顏色變黃，L-絲氨酸存在下的聚合反應(yīng)體系顏色變褐,L-谷氨酰胺和L-天冬酰胺存在下的聚合反應(yīng)所得產(chǎn)物顏色較白，但產(chǎn)率和分子量均低于兩官能團(tuán)氨基酸聚合體系。

(3)酸性氨基酸L-天冬氨酸和L-谷氨酸在DTC中的溶解度很小，到反應(yīng)結(jié)束時(shí)氨基酸仍不能溶解，聚合反應(yīng)難以進(jìn)行。

(4)在堿性氨基酸中，L-組氨酸基本不溶于DTC，聚合反應(yīng)不能進(jìn)行。L-賴氨酸存在下的聚合反應(yīng)體系顏色變黃褐，L-精氨酸存在下的聚合反應(yīng)體系顏色變棕黃，但產(chǎn)率和分子量相對(duì)較高。這可能是由于堿性氨基酸在反應(yīng)溫度下易氧化分解造成的。

2.2 中性兩官能團(tuán)氨基酸作用下DTC的開環(huán)聚合反應(yīng)

為了獲得較高的單體轉(zhuǎn)化率，對(duì)中性兩官能團(tuán)天然氨基酸作用下DTC的開環(huán)聚合反應(yīng)進(jìn)行了進(jìn)一步的考察，結(jié)果見表2。

表2 中性兩官能團(tuán)氨基酸作用下DTC`的開環(huán)聚合反應(yīng)

從表2可知：

(2)反應(yīng)結(jié)束時(shí),混合物中只檢測(cè)到痕量的氨基酸，說(shuō)明氨基酸在反應(yīng)中已進(jìn)入聚合物鏈中。

2.3 天然氨基酸作用下TMC的開環(huán)聚合反應(yīng)

TMC是另一種常用的生物醫(yī)用碳酸酯，在溫度高于100℃時(shí)可以發(fā)生熱聚合反應(yīng)[9]，故選擇反應(yīng)溫度為90°C。天然氨基酸作用下TMC的開環(huán)聚合反應(yīng)結(jié)果見表3。

從表3可知：

(1)兩官能團(tuán)中性氨基酸中，甘氨酸在TMC中溶解度較小，產(chǎn)率和分子量偏低。L-丙氨酸、L-纈氨酸、L-亮氨酸、L-脯氨酸和L-苯丙氨酸等存在下聚合反應(yīng)進(jìn)行較好，分子量和產(chǎn)率相對(duì)較高。

(2)在三官能團(tuán)中性氨基酸中，L-半胱氨酸存在下的聚合反應(yīng)體系顏色變黑，這可能是由于L-半胱氨酸中的-SH被氧化造成的。L-絲氨酸存在下的聚合反應(yīng)體系顏色變褐，L-蘇氨酸存在下的聚合反應(yīng)體系顏色變黃，重沉淀后雖可以得到白色產(chǎn)物，但產(chǎn)率明顯低于兩官能團(tuán)氨基酸引發(fā)體系。L-谷氨酰胺和L-天冬酰胺至反應(yīng)結(jié)束仍不能完全溶解，聚合反應(yīng)難以進(jìn)行。

表3 天然氨基酸作用下TMC的開環(huán)聚合反應(yīng)

(3)酸性氨基酸L-谷氨酸和L-天冬氨酸在TMC中溶解度很小，到反應(yīng)結(jié)束時(shí)仍不能溶解，反應(yīng)體系粘度變化很小，聚合反應(yīng)難以進(jìn)行。

(4)L-賴氨酸、L-精氨酸和L-組氨酸等三種堿性氨基酸中，L-組氨酸基本不溶于TMC，聚合反應(yīng)難以進(jìn)行。L-賴氨酸、L-精氨酸存在下的聚合反應(yīng)體系顏色變黃，和中性兩官能團(tuán)氨基酸相比，產(chǎn)率和分子量偏低。

3 結(jié)論

(1)在堿性、酸性、中性氨基酸中，L-丙氨酸、L-纈氨酸、L-亮氨酸、L-脯氨酸和L-苯丙氨酸等中性兩官能團(tuán)氨基酸作用下DTC或TMC的開環(huán)聚合反應(yīng)進(jìn)行得較好，聚合物的分子量和單體的轉(zhuǎn)化率較高。

(2)在反應(yīng)溫度110℃、反應(yīng)時(shí)間60 h、DTC與L-苯丙氨酸的摩爾比為200∶1的條件下，可得到數(shù)均分子量為18 900 g·mol-1、分布指數(shù)為1.67的聚(2,2-二甲基三亞甲基碳酸酯)。

(3)在反應(yīng)溫度90℃、反應(yīng)時(shí)間24 h、TMC與L-亮氨酸的摩爾比為100∶1的條件下,得到了數(shù)均分子量為15 000 g·mol-1、分布指數(shù)為1.64的聚(三亞甲基碳酸酯)。

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