氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與單用阿司匹林治療急性心肌梗死的臨床療效比較

吳榮輝

急性心肌梗死發(fā)病率逐年上升，目前抗血小板治療是其治療的重要組成部分之一［1］。阿司匹林和氯吡格雷是經(jīng)過(guò)大量安慰劑對(duì)照隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)的可防治動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成的抗血小板藥物［2］。阿司匹林和氯吡格雷分別通過(guò)阻斷血栓烷介導(dǎo)和ADP介導(dǎo)的聚集通路而抑制血小板聚集，氯吡格雷聯(lián)用阿司匹林可同時(shí)抑制這兩條通路，比單用這兩種藥物作用更大。本試驗(yàn)研究氯吡格雷+阿司匹林的近期和遠(yuǎn)期療效是否優(yōu)于單用阿司匹林。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2004年3月至2009年10月收住我院的AMI患者64例，發(fā)病到就診時(shí)間(8.36±1.78)h，無(wú)明顯周?chē)M織灌注不足的表現(xiàn)，年齡小于70歲者，所有病例均符合診斷標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)定方法［3］?；加谢顒?dòng)性胃黏膜出血、潰瘍、慢性腎功能不全、肝臟疾病、感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病者以及有出血傾向者均不入選。并除外近期(2周內(nèi))手術(shù)以及對(duì)實(shí)驗(yàn)藥物過(guò)敏史者。隨機(jī)分為2組:A組33例，男21例，女12例;平均年齡64.8歲;下壁梗死19例，廣泛前壁梗死6例，前間壁梗死5例，高側(cè)壁梗死3例。對(duì)照組31例，男20例，女11例;平均年齡65.2歲;下壁梗死18例，廣泛前壁梗死5例，前間壁梗死3例，高側(cè)壁梗死4例。2組一般情況具有可比性。

1.2 治療方法 30 min內(nèi)靜脈泵入尿激酶150萬(wàn)U，A組患者即刻嚼服氯吡格雷300mg+阿司匹林300mg，次日繼以氯吡格雷75mg，口服，1次/d;拜阿司匹林300mg，口服，1次/d，3 d后改為100mg，口服，1次/d。B組患者即刻嚼服拜阿司匹林300mg，次日繼以 300mg，口服，1次/d，3 d后改為100mg，口服，1次/d。余治療均按急性心肌梗死的標(biāo)準(zhǔn)治療。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察2組胸痛緩解時(shí)間、心電圖變化、血常規(guī)、凝血指標(biāo)(包括部分凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶原活動(dòng)度(PA)、活化部分凝血酶時(shí)間(APTT)，用凝固法測(cè)定)、心肌酶、血小板聚集率(PAR)用二磷酸腺苷作為誘導(dǎo)劑，比濁法測(cè)定)等。

1.3.1 溶栓再通判斷指標(biāo)［4］①心電圖抬高的ST段于2 h內(nèi)回降＞50%;②胸痛于2 h內(nèi)基本消失;③2 h出現(xiàn)再灌注性心律失常;④血清CK-MB峰值提前出現(xiàn)，在發(fā)病14 h內(nèi)，具備上述4項(xiàng)中的2項(xiàng)或以上者，但②③組合不能判斷再通。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 顯效:癥狀消失或基本消失，CKMB峰值提前出現(xiàn);有效:疼痛發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時(shí)間有明顯減輕;無(wú)效:癥狀與治療前相同;惡化:癥狀較治療前加重。

1.4.2 心電圖判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效:ST-T移至等電位線;好轉(zhuǎn):ST-T下移0.05～0.2 mV;無(wú)變化:治療前后ST-T變化小于0.05 mV;惡化:治療后ST-T示缺血改變加重。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS10.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，用兩樣本均數(shù)行t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分率表示，采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 A組顯效27例，有效4例，無(wú)效2例，總有效率93.94%;B組顯效22例，有效4例，無(wú)效5例，總有效率83.87%。治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。

2.2 心電圖療效 見(jiàn)表1。

表1 2組治療后ST-T改變情況(例，%)

2.3 兩組間血管再通率、再閉塞率及LVEF比較 治療前后A組的再閉塞發(fā)生率低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。A組的90 dLVEF大于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。A組血管再通率亦高于B組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05。見(jiàn)表2。

表2 兩組間血管再通率、再閉塞率及LVEF比較(%)

2.4 兩組患者治療前后凝血指標(biāo)及血小板聚集結(jié)果比較治療前后A組和B組在部分凝血酶原時(shí)間(PT)與凝血酶原活動(dòng)度(PA)上變化均不顯著，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);而活化部分凝血酶時(shí)間(APTT)兩組治療后均出現(xiàn)升高，變化有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05);血小板聚集率(PAR)A組和B組在治療前后均出現(xiàn)下降，治療前后比較差異有顯著性意義(P＜0.05)。A組和B組在治療前后PT及APTT均出現(xiàn)升高，但兩組間的升高變化率比較差異無(wú)顯著性意義(P＞0.05)，而兩組在治療前后PA均出現(xiàn)降低，但兩組間降低變化情況比較差異無(wú)顯著性意義(P＞0.05);此外A組和B組在治療前后PAR均出現(xiàn)降低，但A組PAR降低B組的降低更顯著，兩組間比較差異有顯著性意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 氯吡格雷+阿司匹林組和阿司匹林組治療前后結(jié)果比較()

表3 氯吡格雷+阿司匹林組和阿司匹林組治療前后結(jié)果比較()

注:①為各組內(nèi)治療前后對(duì)比，②為A組與B組對(duì)比，P＜0.05

觀察指標(biāo) A組(氯吡格雷+阿司匹林)34例B組(阿司匹林)31例治療前 治療后 治療前 治療后PT(h) 11.89±0.81 13.58±0.52 11.67±0.71 12.43±0.62 PA 0.87±0.08 0.88±0.05 0.91±0.06 0.89±0.08 APTT(h) 34.28±1.43 39.65±1.91① 34.21±1.37 37.98±1.56①PAR 0.58±0.12 0.34±0.08①② 0.56±0.13 0.45±0.10①ΔPAR 0.23±0.08②0.11±0.07

3 討論

急性心肌梗死(AMI)通常因冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕誘發(fā)血栓形成使心肌供氧突然減少所致。多數(shù)病例事先并無(wú)嚴(yán)重狹窄，但往往為不穩(wěn)定斑塊，其特點(diǎn)為脂質(zhì)核心大，纖維帽較薄，平滑肌細(xì)胞少量而多炎性細(xì)胞浸潤(rùn)而易于破裂。臨床實(shí)驗(yàn)明確證實(shí)，溶栓或介入治療可使AMI患者明顯獲益，冠狀動(dòng)脈造影顯示，AMI患者栓塞相關(guān)血管多為完全閉塞病變，病例形態(tài)學(xué)研究證實(shí)AMI患者冠脈內(nèi)為含大量纖維蛋白的紅色血栓。

阿司匹林治療ACS患者長(zhǎng)期預(yù)后療效已被循證醫(yī)學(xué)所證實(shí)。其抗血小板作用主要通過(guò)對(duì)血小板環(huán)氧化酶1(COX-1)多肽鍵上第529位絲氨酸殘基乙酞化，而使該酶失去將花生四烯酸(AA)轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎貎?nèi)過(guò)氧化物(PGG2、PGH2)的能力，阻斷了PGE2和TXA2的形成途徑，進(jìn)而達(dá)到抑制血小板聚集的作用。ISIS-2研究顯示阿司匹林在急性心肌梗死治療中的重要作用，雖然阿司匹林能改善AMI患者的預(yù)后，并且也增加溶栓治療的有效性，并且已有較多的文獻(xiàn)報(bào)道阿司匹林抵抗現(xiàn)象［5，6］。目前發(fā)現(xiàn)有少數(shù)冠心病患者在服用小劑量阿司匹林后仍有急性冠脈綜合征(ACS)發(fā)生，加大劑量不僅未能達(dá)到治療及預(yù)防目的，而且不良反應(yīng)(如哮喘、胃腸道出血)增加，這種現(xiàn)象稱為阿司匹林抵抗，因此阿司匹林無(wú)法降低這類患者急性冠脈事件發(fā)生率。

氯吡格雷是一種新型噻吩吡啶類衍生物，可選擇性不可逆地抑制二磷酸腺苷(ADP)與其血小板受體結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化，還能通過(guò)阻斷由釋放的ADP引起的血小板活化的擴(kuò)增，抑制其他激活劑誘導(dǎo)的血小板聚集。此外氯吡格雷可降低血小板膜蛋白P2選擇素-一種血小板脫顆粒標(biāo)志物的表達(dá)，但不抑制磷酸二脂酶的活性，氯吡格雷還可抑制膠原誘導(dǎo)的血小板聚集，抑制血栓素A及內(nèi)皮前列腺環(huán)素的產(chǎn)生，抑制血小板和內(nèi)皮下基質(zhì)的相互作用。另外，氯吡格雷可促進(jìn)一氧化氮NO的合成。氯吡格雷是一種無(wú)活性的前體藥物，需要經(jīng)過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450CYP酶系(主要是CYP3A亞族)，其中CYP3A4起關(guān)鍵作用氧化，轉(zhuǎn)化為對(duì)血小板ADP受體有非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用的不穩(wěn)定活性代謝產(chǎn)物，這種活性產(chǎn)物含有一個(gè)活化巰基集團(tuán)，可與血小板受體P2Y12的半光氨酸殘基之間形成一個(gè)二硫鍵，不可逆的抑制血小板 ADP受體，從而發(fā)揮其強(qiáng)大的抗栓作用。

氯吡格雷是一種新型的唾吩并毗吮類衍生物制劑，為高效的抗血小板藥物，其作用機(jī)制與阿司匹林不同，主要選擇性地與血小板表面腺昔酸環(huán)化酶偶聯(lián)的二磷酸腺昔(ADP)受體結(jié)合而不可逆地抑制血小板聚集，ADP與受體結(jié)合是激活GPIIb/IIIa受體的重要途徑，后者是纖維蛋白原的結(jié)合位點(diǎn)。纖維蛋白原連接血小板，造成血小板聚集，因此，氯吡格雷能強(qiáng)有力地抑制GPIIb/IIIa受體激活及其與纖維蛋白原結(jié)合［7］;氯吡格雷通過(guò)阻斷血小板活化途徑，抑制釋放和表達(dá)炎性介質(zhì)產(chǎn)生抗動(dòng)脈硬化作用［8，9］。另外，氯吡格雷可促進(jìn)一氧化氮NO的合成。氯吡格雷是一種無(wú)活性的前體藥物，需要經(jīng)過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450CYP酶系(主要是CYP3A亞族)，其中CYP3A4起關(guān)鍵作用氧化，轉(zhuǎn)化為對(duì)血小板ADP受體有非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用的不穩(wěn)定活性代謝產(chǎn)物，這種活性產(chǎn)物含有一個(gè)活化巰基集團(tuán)，可與血小板受體P2Y12的半光氨酸殘基之間形成一個(gè)二硫鍵，不可逆的抑制血小板ADP受體，從而發(fā)揮其強(qiáng)大的抗栓作用。目前已經(jīng)有很多基礎(chǔ)及臨床研究證實(shí)一部分患者存在對(duì)氯吡格雷的低反應(yīng)性或無(wú)反應(yīng)性，這種現(xiàn)象稱為氯吡格雷抵抗(clopidogrelresistance，CR)。氯吡格雷抵抗患者的血小板反應(yīng)性增高，這類患者代表了一組高?；颊?，具有較高的終點(diǎn)事件(心血管死亡，再梗死或嚴(yán)重出血等)發(fā)生率。

聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林+抗凝+抗血小板治療，代表了一種最有效治療［10］。氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合使用具有協(xié)同作用，以上這些機(jī)制共同作用以抑制血小板聚集，阻斷凝血系統(tǒng)激活，可以延緩或終止急性冠脈綜合征患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓的形成。PCI-CURE研究證明聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林治療與單獨(dú)使用阿司匹林治療相比，可使缺血事件的發(fā)生率下降31%［11］。CAPRIE［12］和 CURE［13］試驗(yàn)證實(shí)，氯吡格雷可顯著減少各類缺血事件的發(fā)生，效果優(yōu)于阿司匹林，與阿司匹林合用效果更佳。

本研究中發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死患者在應(yīng)用氯吡格雷+阿司匹林或單用阿司匹林治療后，患者PT及PA變化均不明顯，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);而活化部分凝血酶時(shí)間(APTT)兩組均較治療前延長(zhǎng)，變化有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。APTT是反映血漿中凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ水平的指標(biāo)，是內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的篩選試驗(yàn)。而有關(guān)抗血小板藥物導(dǎo)致APTT時(shí)間延長(zhǎng)的報(bào)道研究尚不多，其確切機(jī)制尚不明了。此外氯吡格雷組和阿司匹林組在治療前后PAR均出現(xiàn)降低，但氯吡格雷+阿司匹林組PAR降低較阿司匹林組更顯著，兩組間比較差異有顯著性意義(P＜0.05)。左室射血分?jǐn)?shù)則A組(47.83%)明顯高于B組(34.11%)，兩組間比較差異有顯著性意義(P＜0.05)，這可能與氯吡格雷較完全地抑制血小板，同時(shí)可能與聯(lián)用氯吡格雷和阿司匹林抗血小板治療，而有效減少阿司匹林和氯吡格雷抵抗性，從而進(jìn)一步改善心肌灌注有關(guān)。這提示A組存活患者將會(huì)有較好的心功能，遠(yuǎn)期預(yù)后可能比B組好?？偟膩?lái)說(shuō)，本研究說(shuō)明氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合治療急性心肌梗死對(duì)近期和遠(yuǎn)期均有良好的療效，特別對(duì)于一些沒(méi)有能力開(kāi)展阿司匹林和氯吡格雷抵抗性檢測(cè)，以及不能進(jìn)行AMI急診PCI的基層醫(yī)院，值得臨床推廣使用。

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