小劑量厄貝沙坦治療2型糖尿病早期腎病的臨床研究

況瑜天，何海生

（杭州師范大學醫(yī)學院附屬余杭醫(yī)院，浙江 杭州 311100）

糖尿病腎病是糖尿病最常見的首發(fā)并發(fā)癥，也是終末期腎功能衰竭的主要原因之一。大量研究表明，微量白蛋白尿是腎臟損害的早期表現(xiàn)，尿白蛋白排泄率（UAE）增加可作為2型糖尿病腎病加重的可靠證據(jù)[1]。降血壓藥血管緊張素Ⅱ1型受體（AT1）拮抗劑可有效降低UAE，對腎臟具有保護作用，目前有關(guān)的研究報道很多[2]，臨床上也得到了肯定和驗證，但AT1拮抗劑的腎臟保護作用是否歸因于其降血壓之外的獨立作用，以及其降低UAE的程度與患者初始UAE水平的關(guān)系如何，國內(nèi)臨床研究較少。為了排除AT1拮抗劑降血壓作用對UAE的影響，筆者選擇臨床顯示無明顯降壓效益的小劑量AT1拮抗劑厄貝沙坦進行研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院住院或門診隨訪的28例2型糖尿病腎病早期患者，均符合世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于糖尿病腎病的診斷標準，排除冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高脂血癥、嚴重心律失常、吸煙、臟器功能衰竭、嚴重急慢性疾病及其他泌尿系疾病，且血肌酐（Scr）小于130 μmol/L，UAE 水平在 30～300 μg/min之間。其中男 20 例，女8例；平均年齡（58±12.6）歲；糖尿病病史6～15年，平均8.9年；僅20例口服降血糖藥控制血糖，8例加用胰島素控制血糖；7例合并有高血壓的患者中3例用苯磺酸氨氯地平（壓氏達）、4例用非洛地平（波依定）控制血壓，血壓值低于140/90 mm Hg。試驗期間不使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）及他汀類藥物。

1.2 治療及觀察方法

在維持原治療控制血壓、血糖的基礎上，28例患者每日口服厄貝沙坦40 mg（商品名欣平，河北以嶺藥業(yè)有限公司）治療6個月，治療前后分別檢測患者UAE、空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（GHbA1C）、血脂、血壓、體重指數(shù)（BMI）、Scr及內(nèi)生肌酐清除率（Ccr），并計算治療前后 UAE的差值（ΔUAE）=治療 6個月后UAE-治療前 UAE（UAE0）。UAE的檢測采用放射免疫法；FPG的檢測采用氧化酶法；GHbA1C的檢測采用微層析柱法；Ccr根據(jù)血、尿肌酐及每分鐘尿量計算，以人體表面積1.73 m2校正；膽固醇、甘油三酯、尿肌酐、Scr均采用全自動生化儀測定；血壓測定3次，取平均值。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

圖1為 ΔUAE與UAE0的相關(guān)散點圖。28例2型糖尿病腎病早期患者經(jīng)小劑量厄貝沙坦治療后各相關(guān)指標的變化及其與治療前的比較情況見表1。表1顯示，治療前后患者FPG，GHbA1C，血脂，血壓，BMI，Scr及 Ccr無顯著改變（P ＞0.05）；治療后 UAE 顯著下降（P ＜0.01），ΔUAE 與 UAE0成負相關(guān)。

表1 小劑量厄貝沙坦治療前后患者各項指標的變化（±s）

表1 小劑量厄貝沙坦治療前后患者各項指標的變化（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.01。

時間治療前治療后總膽固醇（mmol/L）5.2±0.2 4.9±0.6甘油三酯（mmol/L）2.4±0.2 2.3±0.4收縮壓（mm Hg）133.5±11.0 131.0±12.0舒張壓（mm Hg）89.1±8.8 86.4±9.0 FPG（mmol/L）7.7±0.9 7.5±0.7 GHbA1C（% ）7.2±0.2 6.8±0.6 BMI（kg/m2）24.9±3.5 23.2±2.98 Scr（μmol/L）88.7±33.6 96.5±59.9 Ccr（mL/min）86.2±14.0 85.1±13.0 UAE（μg/min）220.3±78.3 132.0±45.0*

圖1 ΔUAE與UAE0相關(guān)散點圖

3 討論

伴有高血壓的2型糖尿病早期腎病通過降血壓治療，尿蛋白降低甚至消失，主要是由于降壓藥物緩解了高血壓對腎臟的損害作用[2]，這已被臨床所證實。作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的藥物在降低2型糖尿病早期腎病尿蛋白方面療效更佳，原因可能是其除通過降低血壓來有效減輕腎臟損害外，還存在非降壓的保護腎臟因素。但這方面的研究報道不多，為此筆者選用無明顯降壓效應的小劑量AT1拮抗劑厄貝沙坦治療早期糖尿病腎病，發(fā)現(xiàn)患者的UAE水平明顯降低，腎功能保持穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)，說明其保護腎臟的作用與降壓效應關(guān)系不大。2型糖尿病早期腎病還與血糖、血壓、高血脂、肥胖等多種因素有關(guān)，控制血糖、戒煙、減輕體重、應用ACEI藥物及調(diào)脂藥物可減輕2型糖尿病早期蛋白尿。本研究選擇的對象均排除了吸煙、肥胖、ACEI及調(diào)脂藥物使用，小劑量厄貝沙坦治療前后 FPG，GHbA1C，血脂，血壓，BMI，Scr及 Ccr無明顯變化，說明其降低早期糖尿病腎病患者UAE的作用并非通過降壓效應和影響物質(zhì)代謝過程實現(xiàn)的。

目前還無法完整闡明該作用的具體機理，可能因素有:1）小劑量AT1拮抗劑阻斷了血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）與出球小動脈壁上AT1結(jié)合，擴張腎小球出球小動脈，降低了腎小球內(nèi)壓，從而改善腎內(nèi)血流動力學，減輕了腎小球損傷[3]。2）在糖尿病腎病患者，由于腎小球系膜細胞、血管壁肌細胞合成的硫酸類肝素樣物質(zhì)減少，使得腎小球基底膜負電荷減少，電荷屏障消失，通透性因此而增高，尿蛋白增加。沙坦類藥物能增加硫酸類肝素樣物質(zhì)的合成，恢復電荷屏障，改善腎小球濾過膜的選擇通透性，減少了尿蛋白及尿蛋白排泄對腎小管間質(zhì)的損傷[4]。3）糖尿病狀態(tài)下腎內(nèi)RAS系統(tǒng)異?；钴S，局部AngⅡ水平上升促進了糖尿病腎病的發(fā)展[5]。AngⅡ受體拮抗劑競爭性結(jié)合受體而直接阻斷了AngⅡ的作用[6-7]。4）一氧化氮（NO）是重要的血管源性細胞因子，參與血壓和局部血流量的調(diào)節(jié)，NO減少會通過影響微血管床而參與糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展[8]。阻斷AT1可降低腎組織的轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGFβ1）的表達，從而升高腎組織NO水平；腎組織AngⅡ可代償性增加，亦增加了血管內(nèi)NO的釋放[9]。厄貝沙坦可有效阻斷AngⅡ的作用，拮抗RAS系統(tǒng)，降低腎小動脈壓和腎小球濾過壓，降低腎小球基底膜的通透性，使UAE明顯降低。糖尿病腎病腎小球血管緊張素轉(zhuǎn)化酶免疫組化染色的強度與其病程的進展成正相關(guān)[10]，說明嚴重糖尿病腎病RAS的激活程度比初發(fā)糖尿病腎病者更嚴重。這可能是小劑量厄貝沙坦用于2型糖尿病腎病患者，出現(xiàn) ΔUAE與UAE0成負相關(guān)（P ＜0.01）的原因。

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