莫西沙星陰道泡騰片的藥效學(xué)研究

凌英蓉，郭 彬，涂雪瓊

（1.廣東省深圳市中醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 深圳 518033； 2.深圳致君藥業(yè)有限公司，廣東 深圳 518110）

婦女泌尿生殖道感染為婦科常見病，多為細(xì)菌、病毒、衣原體、支原體的混合感染。美國已有喹諾酮類藥物環(huán)丙沙星緩釋片直接用于尿道給藥。筆者研制了環(huán)丙沙星同類新藥莫西沙星[1]陰道泡騰片（MVET），擬用于陰道給藥直接治療女性泌尿生殖道感染。本試驗(yàn)以陰道常見致病菌（金黃色葡萄球菌、淋球菌及沙眼衣原體）感染豚鼠陰道，并用MVET治療，效果滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 試驗(yàn)材料

藥物：MVET處方為鹽酸莫西沙星100 g（印度Hritik Chemical Corporation，含量為 98.5% ），碳酸氫鈉 216 g，灑石酸 438 g，淀粉250 g，制成 1 000 片。自制低、中、高劑量的 MVET（MVET Ⅰ，MVET Ⅱ，MVETⅢ）中莫西沙星的劑量分別為10，20，40 mg，賦形劑（空白對照品）為不含莫西沙星的泡騰片，均為研制品；莫西沙星片（商品名拜復(fù)樂，規(guī)格為400 mg/片，德國Beyer公司）；莫西沙星注射液（商品名拜復(fù)樂，規(guī)格為400 mg/250 mL，德國Beyer公司）。

動物：成年健康豚鼠，雌性，體重250～300 g，由廣東省衛(wèi)生廳醫(yī)用試驗(yàn)動物場供應(yīng)，動物合格證號為070609。

病原體：金黃色葡萄球菌、沙眼衣原體、淋球菌均由廣東省藥品檢驗(yàn)所提供，分別用菌用液體培養(yǎng)基培養(yǎng)后，稀釋至含菌量分別為 1.8×109，7×107，1.8×109CFU/mL 的菌懸液，備用。

1.2 試驗(yàn)方法[2]

建立動物模型：用烏拉坦麻醉劑對豚鼠注射（0.1 g/kg）麻醉后，仰位固定。用小鼻鋏擴(kuò)張陰道，于距外陰口1～2 cm陰道處用90℃金屬針刺入陰道壁，使形成1.0～1.5 mm深度的環(huán)形創(chuàng)傷面。用連續(xù)劃線法分別接種試驗(yàn)菌，于接種后48 h作陰道細(xì)菌涂片檢查。將造模成功（經(jīng)鏡檢接種菌陽性）的豚鼠分為6組，即空白對照組（A 組），陽性對照 1組（B1組）、2組（B2組），低、中、高劑量組（C1組、C2組、C2組），每組 10 只。

給藥及觀察方法：A組陰道置入賦形劑，B1組口服（灌胃）莫西沙星片20mg/（kg·d），B2組尾靜脈注射莫西沙星注射液10mg/（kg·d），C1組、C2組及C3組分別陰道置入MVETⅠ4 mg/（kg·d），MVEFⅡ8 mg/（kg·d），MVEFⅢ16 mg/（kg·d）。連續(xù)給藥7 d，于給藥開始（d0）、第 3 天（d3）、第 5 天（d5）、第 7 天（d7）時(shí)分別觀察、記錄陰道局部病變情況，并用無菌棉簽在陰道口取樣做細(xì)菌培養(yǎng)檢查。于末次給藥后24 h處死動物，取陰道組織，觀察其病變愈合情況，觀察有無發(fā)紅、水腫、分泌物等（借助顯微鏡鏡檢）。

1.3 評價(jià)指標(biāo)

于給藥前或停藥后及第2天進(jìn)行涂片及細(xì)菌培養(yǎng)鑒定，2次鑒定病原體均為陰性則確定為轉(zhuǎn)陰，計(jì)算病原體轉(zhuǎn)陰率。于停藥后第2天將豚鼠活殺，解剖取陰道標(biāo)本進(jìn)行肉眼觀察（借助顯微鏡）。陰道炎癥標(biāo)本按充血、水腫、出血3項(xiàng)基本指標(biāo)進(jìn)行評分：0分（正常）為無充血、水腫、出血；1分（輕度）為陰道黏膜平滑、輕度充血；2分（中度）為陰道黏膜尚平滑、中度充血，可見點(diǎn)狀出血點(diǎn)；3分（重度）為陰道黏膜光滑、重度充血，可見多量出血點(diǎn)，組織輕度水腫。分別評定記分后，計(jì)算治愈率。治愈率（%）=（基質(zhì)炎癥分值-各組炎癥分值）/基質(zhì)炎癥分值×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

試驗(yàn)結(jié)果見表1和表2。

表1 3種陰道致病菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰情況[只（%）]

表2 3種陰道致病菌感染評分及治愈率

3 討論

表1顯示，MVET陰道置入可有效抑制3種致病菌對豚鼠陰道的感染，用藥后3種致病菌細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間均較口服和靜脈注射給藥縮短，且細(xì)菌轉(zhuǎn)陰率與MVET中莫西沙星的劑量成正比，呈明顯的量效關(guān)系。MVET陰道給藥治療7 d時(shí)，沙眼衣原體轉(zhuǎn)陰率低于金黃色葡萄球菌和淋球菌，達(dá)到100%轉(zhuǎn)陰的時(shí)間較遲，這可能與沙眼衣原體的耐藥性有關(guān)[1，3]。莫西沙星對沙眼衣原體的抑制作用比其他喹諾酮類藥物都強(qiáng)[1，3]，但還是弱于其對金黃色葡萄球菌、淋球菌的抑制作用。

治療7 d后，處死動物取陰道組織觀察，A組（無藥空白對照）10只豚鼠陰道均可見明顯充血、水腫，其中2只豚鼠陰道皺褶消失且表面有黃紅色絲狀物，1只豚鼠陰道有表淺潰瘍，分泌物鏡檢可見大量上皮細(xì)胞，病灶明顯，其記分分別為24～28分。B1組、B2組、C1組、C2組、C3組（莫西沙星治療組）僅個(gè)別豚鼠陰道有2～3個(gè)出血點(diǎn)，陰道給藥（C1組、C2組及C3組）陰道感染病變愈合程度均比口服（B1組）和注射用藥（B2組）好，且與莫西沙星的劑量呈量效關(guān)系。但MVEF對沙眼衣原體的治愈率均比金黃色葡萄球菌和淋球菌的治愈率低[4]。

本試驗(yàn)結(jié)果表明，MVET可有效地治療豚鼠陰道金黃色葡萄球菌、淋球菌及沙眼衣原體的感染，給藥途徑療效高低順序?yàn)殛幍澜o藥、靜脈注射、口服。MVET對陰道細(xì)菌感染具有療效好、給藥劑量小、用藥方便等優(yōu)點(diǎn)，陰道局部給藥無毒副反應(yīng)[4]，不僅可避免口服用藥的首過效應(yīng)，提高生物利用度，增強(qiáng)療效，而且可降低全身用藥的不良反應(yīng)，值得進(jìn)一步研究。

[1]Blondeau JM，Borsos S，Hesje CK.Antimicrobial efficacy of gatifloxacin and moxifloxacin with and withoutbenzalkonium chloride compared with ciprofloxacin and levofloxacin against methicillin-resistant staphylococcus aureus[J].J Chemother，2007，19（2）:146-151.

[2]李 蓉，陳睿妍，黃雨蓀.鹽酸洛美沙星陰道泡騰栓藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)研究[J]. 中國藥業(yè)，2004，13（7）：30.

[3]康 梅，豆 虎，呂曉菊.氟喹諾酮類藥物對細(xì)菌突變耐藥株的選擇[J]. 國外醫(yī)藥·抗生素分冊，2005，26（1）：42-43.

[4]涂雪瓊，梁少瓊，李愛蓮.莫西沙星陰道泡騰片的毒理學(xué)研究[J].中國藥業(yè)，2008，17（11）:19-20.