奧沙利鉑聯(lián)合喜樹堿治療老年胃癌 32例

寧四海 李高峰 黃躍勝 王朝陽

(廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院腫瘤科,廣西 柳州 545005)

臨床上大多數(shù)胃癌患者就診時(shí)已屬進(jìn)展期,往往不能手術(shù)或手術(shù)效果不理想,化療是其重要的治療方法。含氟尿嘧啶(5-FU)的聯(lián)合方案是胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,而其不良反應(yīng)是化療的限制性因素,影響患者的生活質(zhì)量,尤其對一般情況欠佳的老年進(jìn)展期胃癌患者。因此探索針對老年進(jìn)展期胃癌患者安全有效的聯(lián)合化療方案顯得十分必要。本研究采用 HCPTOX方案和 FOLFOX4方案治療 60例老年進(jìn)展期胃癌,觀察和比較兩方案的近期療效和毒副反應(yīng)。

1 材料與方法

1.1 研究對象 2002年 1月至 2006年 1月本院收治的老年進(jìn)展期胃癌共 60例,均經(jīng)病理學(xué)檢查確診。病理類型:低分化腺癌 26例,中分化腺癌 23例,黏液腺癌 8例,印戒細(xì)胞癌 3例;其中男性 40例,女性 20例;年齡 66～84歲,中位年齡 72歲。即往未用過奧沙利鉑(OXA)或羥基喜樹堿(HCPT),距末次治療時(shí)間 1個(gè)月以上。Kamofsky評分 ＞60分,具有可測量病灶,預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月。治療前血常規(guī)、肝腎功能正常。60例患者按隨機(jī)表法隨機(jī)分為 2組,HCPTOX組 32例,FOLFOX4組28例,兩組患者的一般特征比較,差異無顯著(P＞0.05)。

1.2 治療方法 HCPTOX組予HCPT聯(lián)合OXA方案化療,具體為 HCPT(哈爾濱圣泰制藥有限公司產(chǎn)品),6 mg/m2,靜脈點(diǎn)滴,第 1～5天;OXA(江蘇恒瑞制藥有限公司產(chǎn)品)130 mg/m2,靜脈點(diǎn)滴,第 1天,21 d為一周期。FOLFOX4組予 OXA、5-FU及亞葉酸鈣(LV)方案化療,具體為 OXA(江蘇恒瑞制藥有限公司產(chǎn)品)85mg/m2,靜脈點(diǎn)滴 2 h,第 1天,LV(海南斯達(dá)制藥有限公司產(chǎn)品)200 mg/m2,靜脈點(diǎn)滴 2 h,后再予 5-FU(天津金輝制藥有限公司產(chǎn)品)400 mg/m2推注,后 600 mg/m2持續(xù)靜滴22 h,第 1、2天,每 2周重復(fù),4周為 1周期。全部患者均接受至少 2個(gè)周期的化療?；熎陂g每周復(fù)查血常規(guī),每周化療后復(fù)查肝腎功能。兩組化療期間均予格拉司瓊止吐,阿拓莫蘭/凱西萊護(hù)肝治療,并予維生素 B1、維生素 B6口服預(yù)防及治療奧沙利鉑的神經(jīng)毒性,使用奧沙利鉑期間注意保暖,必要時(shí)給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、促紅細(xì)胞生成素、白細(xì)胞介素-11等治療。

1.3 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (1)近期客觀療效主要按 WHO實(shí)體瘤客觀療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD),CR+PR為有效率(RR)。毒副反應(yīng)按照WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)評價(jià),分為 0～Ⅳ級。(2)對病人治療后 1個(gè)月的生活質(zhì)量評價(jià)采用我國 1990年制定的腫瘤病人生活質(zhì)量評分標(biāo)準(zhǔn)中的食欲、精神、睡眠、日?；顒?dòng)及人際交往5項(xiàng)指標(biāo),每項(xiàng) 1分為最差,5分為最好,總分滿分 25分,總分 ＞15分為生活質(zhì)量良好,總分≤15分為生活質(zhì)量差。(3)不良反應(yīng)按 WHO抗癌藥物毒性分級標(biāo)準(zhǔn)評定。神經(jīng)毒性反應(yīng)按注射用奧沙利鉑專用神級毒性反應(yīng)進(jìn)行分級。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 兩組率和構(gòu)成比比較使用 χ2檢驗(yàn),生存時(shí)間比較采用 Kaplan-Meier法預(yù)測生存曲線。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效 60例患者均可評價(jià)療效,HCPTOX組 32例,CR 0例,PR 16例,SD 12例,PD 4例,總有效率 50.0%,中位進(jìn)展時(shí)間(TTP)7.1月,中位生存時(shí)間(MST)11.2月;FOLFOX4組 28例,CR 1例,PR 10例,SD 12例,PD 5例,總有效率39.3%,中位 TTP 7.2月,MST 11.3月?？陀^有效率兩組比較HCPTOX組高,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.693,P＞0.05)。兩組中位 TTP及MST比較,FOLFOX4較高。

2.2 毒副反應(yīng) 60例病人均可評價(jià)毒副反應(yīng),主要毒副反應(yīng)是骨髓抑制,神經(jīng)系統(tǒng)毒性及惡心嘔吐。骨髓抑制以白細(xì)胞減少為主,其次是血小板,經(jīng)細(xì)胞集落刺激因子治療后均能恢復(fù)正常;神經(jīng)系統(tǒng)毒性主要是周圍神經(jīng)感覺異常,多在第 2周期或第 3周期化療后出現(xiàn),呈劑量相關(guān)性,主要表現(xiàn)為肢端感覺異常和遲鈍,遇冷加重,未見永久性的感覺異常和功能障礙,亦未見喉痙攣。毒副反應(yīng)以Ⅰ ～Ⅱ度多見。本研究組肝功能檢查,膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶升高均不明顯,不排除與化療期間使用凱西萊或阿拓莫蘭治療有關(guān)。兩組毒副反應(yīng)比較以 FOLFOX4方案毒副反應(yīng)偏高,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ⅲ ～Ⅳ級胃腸道毒副反應(yīng)以 FOXFOL4組顯著(χ2=4.538,P＜0.05),見表 1。

2.3 生活質(zhì)量評價(jià) 按我國 1990年制定的腫瘤病人生活質(zhì)量評分標(biāo)準(zhǔn)中的食欲、精神、睡眠、日?；顒?dòng)及人際交往 5項(xiàng)指標(biāo),對兩組病人治療后 1個(gè)月的生活質(zhì)量進(jìn)行評分。結(jié)果HCPTOX組 ＞15分有 25例(25/32,78.1%),≤15分 7例,FOLFOX4組 ＞15分有 15例(15/28,53.6%),≤15分 13例。兩組差異顯著(P＜0.05),說明HCPTOX組化療后生活質(zhì)量改善優(yōu)于 FOLFOX4組。

表1 HCPTOX組和 FOLFOX 4組主要毒副反應(yīng)比較〔n(%)〕

3 討 論

在進(jìn)展期胃癌患者中,5-FU是主要的治療藥物,其與生物調(diào)節(jié)劑醛氫葉酸聯(lián)合,有效率達(dá)到 33%～44%順鉑和鬼臼類藥物的引用,使諸多聯(lián)合化療方案問世,如 FUP(5-FU、順鉑)、ELF(足葉乙甙、亞葉酸鈣、5-FU)等。但對總生存期無明顯延長。第三代鉑類化療藥 OXA的出現(xiàn),使晚期消化道腫瘤的療效明顯提高,OXA機(jī)制與順鉑類似,是穩(wěn)定的、水溶性第三代絡(luò)鉑類化合物,水溶性是順鉑的 8倍,OXA聯(lián)合化療對進(jìn)展的晚期大腸癌已取得明顯療效,其與 DDP相比有更廣譜的抗癌活性且無交叉耐藥性〔1〕,這可能與 OXA所獨(dú)有的二氨環(huán)己烷基團(tuán)避開了某些耐藥機(jī)制(如錯(cuò)配修復(fù)缺陷和旁路修復(fù)機(jī)制)有關(guān)。毒副反應(yīng)主要是神經(jīng)毒性,且多為可逆性,骨髓抑制輕,無腎毒性,胃腸道反應(yīng)小,無需水化。其與LV/5-FU組成的聯(lián)合方案稱為 FOLFOX系列方案,使用劑量和時(shí)間形式多樣。De Vita等〔2〕聯(lián)合應(yīng)用 OXA、5-FU和 LV(FOLFOX4)治療了 61例進(jìn)展期胃癌,治療總反應(yīng)率達(dá) 38%,中位 TTP 7.1月,中位生存期為 11.2月。李慶東等〔3〕采用改良FOLFOX方案治療 37例晚期胃腸道惡性腫瘤,其中胃癌有效率達(dá) 44.4%,亦取得了可喜效果。

HCPT堿屬半合成的喜樹堿類藥物,作用于細(xì)胞周期 S期,為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑〔4〕,作為唯一抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的藥物,可與拓?fù)洚悩?gòu)酶 I和DNA形成穩(wěn)定的復(fù)合物,使 DNA單鏈切口不能再結(jié)合,DNA停止復(fù)制,引起細(xì)胞死亡〔5〕。多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)〔6〕研究表明,聯(lián)合應(yīng)用伊立替康(Irinotecan,CPT-11)和奧沙利鉑治療32例進(jìn)展期胃癌,總反應(yīng)率為 50%(95%CI:0.387～0.724),中位 TTP5.5月,中位生存期為 8.5月,HCPT聯(lián)合 OXA的初步臨床觀察認(rèn)為一線治療有效,但含CPT-11方案的致命性毒副作用限制了 CPT-11的應(yīng)用。HCPT是國內(nèi)治療胃及大腸癌的主要藥物之一,與 CPT-11的抗癌機(jī)制一致,HCPT可以選擇性地抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ,造成 DNA鏈的斷裂損傷,使DNA產(chǎn)生降解等多種生化效應(yīng),最終導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。HCPT不易產(chǎn)生多藥耐藥性,聯(lián)合用藥劑量控制為6 mg/m2時(shí),毒副反應(yīng)輕,較易為臨床接受。

HCPT+OXA方案的科學(xué)性和合理性在于:①兩藥的作用機(jī)制和作用的細(xì)胞周期時(shí)相均不同,不良反應(yīng)不疊加;②HCPT抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ,使鉑-DNA復(fù)合物無法切開,抑制腫瘤細(xì)胞的自我修復(fù),提高了OXA的療效,減少了耐藥性;③對于既往應(yīng)用過 DDP,5-FU等化療藥者,該方案在理論上無完全交叉耐藥;④OXA具有上調(diào) HCPT誘導(dǎo)人結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡的作用〔7〕。

本研究采用 HCPTOX方案治療老年進(jìn)展期胃癌總有效率50.0%,FOLFOX4方案總有效率 39.3%,客觀有效率兩組比較HCPTOX組高,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,中位 TTP及 MST兩組比較以 FOLFOX4組稍高,但差異無顯著性。兩組骨髓抑制、惡心、嘔吐、周圍神經(jīng)炎等毒副反應(yīng)輕,且發(fā)生率相差不大;無明顯肝腎功能及心肌酶受損表現(xiàn),周圍神經(jīng)炎均為第 3周期后出現(xiàn),以Ⅰ ～Ⅲ度為主,呈劑量蓄積性,可逆性,癥狀輕微,不影響治療。但Ⅲ ～Ⅳ級胃腸道毒副反應(yīng)以 FOXFOL4組顯著,而且兩組化療后生活質(zhì)量評分表明HCPT組有顯著優(yōu)勢(P＜0.05)。還必須指出的是 FOLFOX4組中 5-FU需要長時(shí)間靜滴,治療中給老年病人帶來較大的痛苦及生活上的不便,且需要深靜脈置管以防止靜脈炎,從而帶來并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加,同時(shí)需要輸液泵控制滴速,化療期間生活質(zhì)量下降。其次毒副反應(yīng)方面均以 FOLFOX4組發(fā)生率稍高,尤其是Ⅲ～Ⅳ級胃腸道反應(yīng),與HCPTOX組相比有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,本研究中 HCPTOX組體力狀況差的老年病人占較大比例,顯示了HCPTOX方案良好的耐受性。

本研究結(jié)果表明,HCPTOX方案和 FOLFOX4方案治療老年進(jìn)展期胃癌療效確切,毒副反應(yīng)均可耐受,HCPTOX組胃腸道反應(yīng)輕,耐受性較好,尤其對于一般情況稍差及老年患者。但由于缺乏大宗隨機(jī)對照試驗(yàn)評定,今后需進(jìn)一步探索研究。

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2 De Vita F,Orditura M,Matno E,et al.A phase II study of biweekly oxaliplatin plus infusional 5-fluorouracil and folinic acid(FOLFOX-4)as first-line treatment of advanced gastric cancer patients〔J〕.Br J Cancer,2005;92(9):1644-9.

3 李慶東,鄧和軍,甘 霖,等.OLP方案治療晚期胃腸道惡性腫瘤 37例療效觀察〔J〕.重慶醫(yī)學(xué),2007;36(10):960-1.

4 儲(chǔ)大同.當(dāng)代腫瘤內(nèi)科治療方案評價(jià)〔M〕.北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2004:100.

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6 Souglakos J,Svrigos K,Potamianou A,et al.Combination of irinotecan(CPT-11)plus oxaliplatin(L-OHP)as first-line treatment in locally advanced or metastatic gastric cancer:a multicentre phaseⅡ trial〔J〕.Ann Oncol,2004;15(8):1204-9.

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