依達(dá)拉奉在FOLFOX4化療方案中的應(yīng)用

段凌 潘志欣

依達(dá)拉奉為新型自由基清除劑，有良好的抗氧化作用，可降低自由基損傷，改善神經(jīng)功能和形態(tài)學(xué)變化［1］，能有效保護(hù)缺血神經(jīng)元，目前已廣泛應(yīng)用于顱腦損傷的治療中。從2006年10月至2009年10月，我們聯(lián)合鄭州市第二人民醫(yī)院普外科在胃腸道惡性腫瘤采用FOLFOX4方案聯(lián)用依達(dá)拉奉的化療方案中，觀察到其可顯著降低奧沙利鉑的外周神經(jīng)毒性，現(xiàn)報告如下。

1 一般資料

本組66例均為本科住院胃腸道惡性腫瘤患者，其中男性45例，女性21例;年齡37～79歲，平均58.6歲;胃癌20例(治療組11例，對照組9例)，結(jié)腸癌16例(治療組8例，對照組8例)，直腸癌30例(治療組14例，對照組16例);均經(jīng)病理組織學(xué)確診病理類型:低分化鱗癌7例(治療組4例，對照組3例)，中分化鱗癌10例(治療組5例，對照組5例)，低分化腺癌9例(治療組4例，對照組5例)，中分化腺癌16例(治療組7例，對照組9例)，黏液腺癌20例(治療組11例，對照組9例)，印戒細(xì)胞癌4例(治療組2例，對照組2例);病例分布上兩組無明顯差異。

2 方法

全部病例治療前均做全面檢查，包括體檢和血常規(guī)，肝腎功，心電圖，胸部 X線或CT，放免CEA檢測，無明顯化療禁忌證者，開始采用FOLFOX4方案常規(guī)化療，化療期間每周檢查血常規(guī)1次，肝腎功能1次，將66例患者按入院順序隨機(jī)分為兩組，對照組33例(采用FOLFOX4方案常規(guī)化療)，治療組33例(FOLFOX4化療方案聯(lián)合依達(dá)拉奉)，兩組患者在年齡、性別、病理類型等方面無顯著差異。FOLFOX4方案:奧沙利鉑(L-OHP)85mg/m2靜脈滴注2h，第1天;亞葉酸鈣(CF)200mg/m2靜脈滴注，2h，第 1、2 天;氟尿嘧啶(5-FU)400mg/m2，靜脈推注，第1、2 天，5-FU600mg/m2微泵持續(xù)靜脈滴注，22h，第1、2天，2周重復(fù)，4周為1個周期。試驗(yàn)組在常規(guī)行FOLFOX4方案化療的基礎(chǔ)上，第1天始即予依達(dá)拉奉30mg靜脈滴注，2次/d，連用7d，觀察奧沙利鉑的外科神經(jīng)毒副反應(yīng)。

療效評價方法:按奧沙利鉑Levi專用感覺神經(jīng)毒性分級標(biāo)準(zhǔn)評定:①0級:無;②1級:感覺異?；蚋杏X遲鈍(遇涼引起)l周內(nèi)可完全消退;③2級:感覺異?；蚋杏X遲鈍，21d內(nèi)可完全消退;④3級:感覺異?；蚋杏X遲鈍，21d內(nèi)不能完全消退;⑤4級:感覺異?；蚋杏X遲鈍，伴有功能障礙，兩組患者完成4療程治療后進(jìn)行評價。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用χ2檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)。

3 結(jié)果

化療后均有不同程度的消化道反應(yīng)，肝腎功能影響等方面兩組相似，無明顯差異。治療組中對冷刺激誘發(fā)或加劇的肢體末端或口周區(qū)感覺障礙或(和)感覺異常明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。見表1。

表1 外周神經(jīng)毒副反應(yīng)發(fā)生率對比表

4 討論

胃腸道惡性腫瘤是普外科的常見疾病，術(shù)后化療又是其治療過程中一個必不可少的環(huán)節(jié)，F(xiàn)OLFOX4化療方案以其療效顯著，得到了廣大臨床醫(yī)生的認(rèn)可。奧沙利鉑的外周神經(jīng)毒性在臨床上數(shù)見不鮮，有時因其毒性積聚而不得已停止化療。其毒性主要表現(xiàn)為外周感覺神經(jīng)病變，這種副作用有兩種形式:①急性的感覺神經(jīng)病變，即快速發(fā)作的肢端和(或)口周的感覺遲鈍或感覺異常，或短暫的咽喉部感覺麻木/喉和顎的緊縮感(急性喉痙攣)、舌部感覺異常以及語言障礙和胸悶、短暫的局部虛弱無力、寒冷超敏反應(yīng)、注射藥物側(cè)手臂疼痛等。速發(fā)型感覺異常臨床上比較常見，它在給藥后不久即可出現(xiàn)，通常幾天內(nèi)消失，如果反復(fù)給藥，各周期之間癥狀持續(xù)的時間將延長，但不具有長期性或累積性;②慢性的累積性的末梢感覺神經(jīng)病變，雖然是一種感覺神經(jīng)病變，但嚴(yán)重時可導(dǎo)致淺表和深度感覺缺失、感覺性共濟(jì)失調(diào)和功能障礙，最后影響軀體功能。ParkSA等［2］研究發(fā)現(xiàn)鉑類制劑可使活性氧增加，進(jìn)而造成神經(jīng)元細(xì)胞DNA損傷，激活p53信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而誘發(fā)神經(jīng)元凋亡。

依達(dá)拉奉是一種新型自由基清除劑，化學(xué)結(jié)構(gòu)為3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，具有自由基清除和抑制脂質(zhì)過氧化的作用，已被廣泛應(yīng)用于急性腦梗死和急性顱腦損傷患者。李明軍等［3］通過依達(dá)拉奉對急性脊髓損傷后大鼠神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)機(jī)制的動物試驗(yàn)中觀察到，其通過清除自由基減少脊髓損傷后自由基的產(chǎn)生，減輕了自由基對脊髓組織的繼發(fā)損傷;通過清除自由基而使Caspase-3表達(dá)減弱和Bcl-xl表達(dá)增強(qiáng)，以阻抑神經(jīng)細(xì)胞凋亡的發(fā)生，加速神經(jīng)功能的恢復(fù)。其結(jié)果與本臨床觀察相符。因此其在胃腸腫瘤化療中有著良好的應(yīng)用前景。

［1］周昊，丁新生，周聯(lián)生，等.依達(dá)拉奉對糖尿病周圍神經(jīng)病變大鼠坐骨神經(jīng)的保護(hù)作用.神經(jīng)損傷與功能重建，2009，4(5):334-336.

［2］Park SA，Choi KS，Bang JH，et al. Cisplatin-induced apoptotic celldeath in mouse hybrid neurons is blocked by antioxidants throughsuppression of cisplatin-mediated accumulation of p53 but not ofFas /Fas ligand. Neurochem，2000，75( 3) : 946-953.

［3］李明軍，戴閩，宗世璋.依達(dá)拉奉對急性脊髓損傷后大鼠神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)機(jī)制.山東醫(yī)藥，2009，49(14):20-21.