血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的臨床應用概述

詹軼秋 金悅 李玉珍

（北京大學人民醫(yī)院藥劑科，北京 100044）

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotension converting enzyme inhibitor，ACEI）是通過競爭性地抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶而發(fā)揮作用的一類藥物。過去10年中大量循證醫(yī)學證據(jù)充分證明了ACEI治療心血管病的價值。ACEI已被推薦用于高血壓、心力衰竭、冠心病、心肌梗死的治療及高危人群的二級預防，并寫入國內(nèi)外指南之中。臨床上，ACEI已廣泛應用于心血管疾病、腎臟疾病。現(xiàn)將血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑在臨床中的應用做一概述。

1 ACEI的發(fā)現(xiàn)[1]

1965年在巴西的一種洞蛇的蛇毒里分離出一種可抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 (angiotension converting enzyme，ACE)轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)和血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的物質(zhì)，這種物質(zhì)還有增強緩激肽的作用，故又稱“緩激肽增強肽”。此種物質(zhì)是含5～13個氨基酸的多肽混合物，經(jīng)過對各種多肽的分析和人工合成，產(chǎn)生了一系列的抑制ACE活性的物質(zhì)，統(tǒng)稱為ACE抑制劑(ACEI)。自20世紀70年代末第1個ACEI卡托普利問世以來，ACEI的開發(fā)研制一直方興未艾，先后又有近20個新品種問世，目前已投入臨床應用的有十余個品種。隨著對腎素、血管緊張素系統(tǒng)認識的深入，ACEI的應用指征也逐步擴大，其臨床應用亦日趨廣泛。

2 ACEI的分類[2-3]

根據(jù)ACEI的化學結(jié)構可分為含巰基、羧基和磷?；?。用于臨床的有：①巰基類，以卡托普利為代表，此類藥物有捕捉氧自由基作用，減少組織損傷，并且能延緩硝酸酯類的耐藥性，與硝酸酯類有協(xié)同作用。②羧基類，以依那普利為代表。③磷?；?，以福辛普利為代表。后兩類因不含巰基，無因此而產(chǎn)生的副作用。

ACEI按藥動學性質(zhì)分為3類：第一類：卡托普利樣藥物，如卡托普利，其本身就是活性形式，但可進一步在肝臟代謝轉(zhuǎn)變?yōu)槿跃哂兴幚砘钚缘亩€化合物，此代謝產(chǎn)物與母體化合物均從腎臟排泄。第二類：前體藥物，如依那普利等。他們從胃腸道吸收后，在肝臟水解成具有藥理活性的二酸型化合物才能發(fā)揮作用。這些二酸型化合物經(jīng)腎臟排泄，或被組織攝取在組織中發(fā)揮作用。如苯那普利、西拉普利、培多普利、喹那普利、福辛普利、雷米普利、咪達普利等。這些藥物脂溶性高，尤其是福辛普利，其二酸化合物被肝細胞攝取經(jīng)膽道排泄。因前體藥物主要在肝臟水解為活性型，故肝臟功能正常與否直接影響到活性型藥物的作用。前體藥物起效較慢，但持續(xù)時間較長。第三類：水溶性化合物，如賴諾普利，不需進一步在肝臟中代謝，也不與血漿蛋白結(jié)合，而是以原形經(jīng)腎臟排泄，其未吸收的部分則從糞便中排泄。

3 ACEI的藥理作用[4-12]

近年來國內(nèi)外對ACEI的作用及機制進行了大量的研究，使其藥理學理論不斷發(fā)展，主要涉及下列幾個方面。

3.1 抑制血漿腎素系統(tǒng)

ACEI對血漿中的ACE有直接的抑制作用，降低血漿中的AngⅡ和醛固酮濃度，另對血漿外的局部組織如腎、腦、血管壁中的ACE活性也有抑制作用，對抗外源性AngⅠ的升壓作用。ACEI能與AngⅠ或緩激肽競爭ACE，其3個基團與ACE的活性部分相結(jié)合：①結(jié)構中脯氨酸的末端羧基與ACE正電荷部位(精氨酸)呈離子鍵結(jié)合；②不解裂肽鍵的羰基與酶的供氧部位呈氫鍵結(jié)合；③巰基或羧基與ACE中的鋅離子結(jié)合。ACEI除能抑制ACE外，同時也可減少緩激肽的降解，使血漿中緩激肽的濃度增高，并加強外源性緩激肽的舒張血管作用。

3.2 改善左心室功能

ACEI可通過對RAAS的持續(xù)抑制繼而改善左心室功能，降低心衰患者的肺毛細血管楔壓，降低心臟充盈壓，增加每搏量，增加左室射血分數(shù)和心臟指數(shù)；ACEI還可延緩血管壁和心室壁肥厚，長期應用可減少實驗大鼠的心臟重量，減少心肌膠原，預防心臟肥大。

3.3 擴張動靜脈

ACEI能擴張小動、靜脈，冠狀動脈和腎動脈，降低外周血管阻力和冠狀動脈、腎動脈阻力，增加冠脈血流量，增加靜脈床容量，使回心血量進一步減少，心臟前負荷降低，緩解腎動脈閉塞引起的高血壓。ACEI同時增加腎血流量，增加腎小球濾過率，有利于尿鈉的排泄，使體液總量減少，靜脈回流心臟的血液也相應減少，有助于左心室功能的改善，同時預防腎臟損傷和糖尿病的發(fā)生。

3.4 調(diào)節(jié)血脂

ACEI可使血漿膽固醇(CH)、甘油三酯(TG)降低，高密度脂蛋白(HLD-C)升高或基本不變。

3.5 抗血小板功能

ACEI對原發(fā)性高血壓患者可抑制血小板的聚集，對由腎上腺素、ADP、膠原等誘導的血小板聚集和血栓烷(TXA2)的釋放均可抑制，這也是ACEI可保護心臟作用的另一因素。

3.6 清除氧自由基

ACEI兼具氧自由基的清除作用，保護損傷的心?。磺宄踝杂苫挚蓮娀瘍?nèi)皮源舒張因子(EDRF)的作用，使其調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化、血栓形成和血管痙攣，同時興奮鳥苷酸環(huán)化酶而使cGMP增加，促使血管擴張。

4 臨床應用[13-16]

ACEI不僅適用于輕、中和重度高血壓(重度高血壓須與其他降壓藥聯(lián)用)，而且也適用于高血壓合并的下列疾?。盒牧λソ?、左心室肥厚和左心室功能不全、心肌梗死、冠心病高危因素、糖尿病、慢性腎病、硬皮病高血壓危象、透析抵抗腎性高血壓、周圍血管病或雷諾現(xiàn)象等。

4.1 治療高血壓

高血壓對老年人和中年人來說均為心血管病致殘和病死的主要危險因素。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑通過阻斷腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)而在當前抗高血壓治療中起著重要的作用，不僅能有效降低血壓，而且在減少各種心血管事件等臨床終點方面更具優(yōu)越性。1988年提出的降壓藥物個體化治療方案，把ACEI和其他4類藥物一起歸類為一線用藥，對伴有蛋白尿及合并糖尿病、糖尿病腎病的患者療效更佳。在強調(diào)聯(lián)合用藥治療高血壓的今天，ACEI為聯(lián)合用藥方案中的重要組成成分。

4.2 預防和治療心力衰竭

ACEI治療心力衰竭療效確切，美國心臟病學會第48次會議建議：心衰病人首選ACEI。國外的多中心、大規(guī)模臨床對比治療試驗結(jié)果表明，ACEI治療組心力衰竭的發(fā)生率顯著低于鈣拮抗劑組，表明ACEI也可預防心力衰竭的發(fā)生。循證醫(yī)學表明，ACEI對治療左心室肥厚和左心室功能不全也有確切療效。目前美國FDA批準用于治療心力衰竭的ACEI藥物有卡托普利、依那普利、雷米普利、賴諾普利、福辛普利、貝那普利和喹那普利。

4.3 治療心肌梗死

國外應用ACEI治療心肌梗死的多中心、大規(guī)模臨床試驗有CONSENSUS-Ⅱ試驗(6 090例，依那普利)、AIRE試驗(2 006例，雷米普利)、GISSI試驗(18 995例，賴諾普利)以及國際心肌梗死生存ISIS24試驗(50 800例，卡托普利)。這些試驗均證實ACEI藥物可減少心肌梗死面積、顯著降低死亡率和心衰發(fā)生率。很多學者認為，在心肌梗死的急性期如無明確的禁忌證(持久的低血壓或心源性休克等)，應盡早應用ACEI，特別是高危患者，如前壁心肌梗死或心率快的患者，獲益更大。目前美國FDA已批準卡托普利、雷米普利、賴諾普利和貝那普利應用于心肌梗死的治療。

4.4 治療高危心血管疾病

在國外著名的HOPE試驗中，與安慰劑組相比，雷米普利組患者的主要終點事件減少22%，心血管病死亡率降低25%，心肌梗死率降低25%，卒中率降低32%，糖尿病并發(fā)癥發(fā)生率降低17%。與安慰劑組相比，雷米普利組血壓下降無明顯差別，但雷米普利組心肌梗死、心臟性猝死和腦卒中的發(fā)生率顯著降低，說明雷米普利具有降壓外的心血管保護作用。據(jù)此，美國FDA批準雷米普利可用于高危心血管患者預防心肌梗死、心臟性猝死和腦卒中的發(fā)生。

4.5 治療糖尿病

對糖尿病伴高血壓的患者應用ACEI比其他傳統(tǒng)降壓藥更佳，尤以降低致死性主要終點事件發(fā)生率更顯著。高血壓與代謝紊亂密切相關，胰島素抵抗可導致血糖和血脂代謝紊亂，成為心血管事件的獨立危險因素。利尿劑和β-受體拮抗劑可增加胰島素抵抗。而ACEI可提高患者對胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗。賴諾普利對胰島素增敏作用最強，卡托普利、依那普利、喹那普利、貝那普利和雷米普利次之。許多學者主張，糖尿病病人若出現(xiàn)微量白蛋白尿(第Ⅱ、Ⅲ期)，無論有無高血壓均應用ACEI或血管緊張素Ⅱ受體(AngⅡ)拮抗劑治療。

4.6 慢性腎病

ACEI可擴張腎小球入球小動脈和出球小動脈、降低腎小球內(nèi)壓、抑制腎組織緩激肽的降解并促進內(nèi)皮細胞NO的合成等多種機制發(fā)揮腎臟保護作用。國外十余篇循證醫(yī)學文獻報道，無論2型糖尿病腎病還是非糖尿病腎病，應用ACEI治療3～5周，均可顯著降低蛋白尿、延緩腎小球濾過率降低和血肌酐升高、降低終末期腎病的發(fā)生。且腎功能不全越嚴重和(或)尿蛋白越多，腎保護作用越顯著；應用ACEI越早、時間越長，療效越好。如果在進入透析前能夠足量服用ACEI 3年以上，部分患者甚至可以不用透析。ACEI的腎保護作用獨立于降壓和降尿蛋白之外。但腎功能不全伴妊娠、高血鉀或雙側(cè)腎動脈狹窄者應禁用ACEI。

5 不良反應（ADR）[16]

ACEI較常見的ADR主要為干咳、皮疹、瘙癢、眩暈、頭痛、疲勞、倦怠、低血壓、高鉀血癥、味覺異常、惡心、腹瀉、膽汁淤積性黃疸、肌肉痙攣、中性粒細胞減少、蛋白尿、腎功能異常、血管神經(jīng)性水腫等，其中發(fā)生率最高的是干咳和血管神經(jīng)性水腫。動物實驗顯示，妊娠后長期應用可致羊水減少、死胎或畸胎。腎動脈狹窄或腎移植患者應用ACEI可引起血清肌酐和尿素氮升高。

在ACEI所致不良反應中，涉及全身許多器官系統(tǒng)，但在通常狀態(tài)下，這些不良反應發(fā)生率低，停藥后多能恢復。因此，在臨床應用中只要合理準確地選擇藥物、嚴格控制藥物劑量、避免藥物間的相互作用，將有利于控制或減少不良反應的發(fā)生，保證患者用藥的安全。

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