胸腺五肽、甲地孕酮配合EP方案與單純EP方案治療晚期非小細胞肺癌的對比研究

周忠泉 王傳金

肺癌是全世界最常見的惡性腫瘤。據(jù)世界衛(wèi)生組織1985年的統(tǒng)計數(shù)字顯示，當(dāng)年的肺癌新病例有89.6萬例，占所有癌癥的11.8%。近20年的追蹤發(fā)現(xiàn)，每年的肺癌新病例以大約0.5%的速率在增長，目前已成為嚴重危害人民生命和健康的常見病。

非小細胞肺癌(Non Small Cell Lung Cancer，NSCLC)是指除了小細胞肺癌以外的所有類型的肺癌，占所有肺癌的75%～80%。此類肺癌的治療多采用以手術(shù)治療為主的治療方法。大約30%～40%的NSCLC患者在診斷時已經(jīng)出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移病灶，對晚期或轉(zhuǎn)移性患者如不做抗腫瘤治療而僅給予對癥治療(Best Supportive Care，BSC)平均生存期為4～5個月。因此，化療是治療肺癌的重要方法，應(yīng)用廣，對其療效和毒性均已熟悉，且能熟練掌握，成為臨床上肺癌治療應(yīng)用指征最廣泛的藥物。60～70年代化療僅運用于晚期階段。近20年來化療以其特有全身治療作用地位，聯(lián)合手術(shù)與放射治療，還可以增強局部治療作用。90年代隨著第三代化療藥物的面世，在一定程度上增強了人們的信心。10年來化療藥物發(fā)展頗快，近年化療處于平臺盤旋狀態(tài)。化療的臨床研究已不僅是對晚期肺癌的治療，還可作為新輔助治療，新輔助化療不同方案的隨機比較以便找出療效更好、毒性更低的化療方案外，著重于和生物靶點聯(lián)合，老年人、健康狀況低下患者化療的研究。2005年ASCO年會在肺癌領(lǐng)域掀起了生物靶點藥物治療的高峰，除外晚期肺癌二線三線治療及EGFR Kras突變和敏感性的研究外，較著重的是能否和化療聯(lián)合提高療效的研究。

自2001年3月至2004年8月，我們對82例晚期初治非小細胞肺癌(NSCLC)患者進行隨機對照研究，以比較TM-NP方案］即 Timoepntin(胸腺五肽)、MA(megestrol acetate，甲地孕酮)、NVB與DDP聯(lián)合的生物化療方案］與EP方案(即VPl6加DDP的單純化療方案)的療效、毒性以及患者生活質(zhì)量改善情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入組標(biāo)準:①所有病例都是經(jīng)組織學(xué)或細胞學(xué)證實的IIIb-IV期的晚期初治NSCLC患者，能夠耐受至少3個周期化療，均有可測量病灶;②KarnofskY評分≥50分;③入組時未接受孕激素、腎上腺皮質(zhì)激素及代謝激素治療;④無嚴重心臟病及糖尿病史，無消化道梗阻、營養(yǎng)吸收障礙和血栓現(xiàn)象;⑤肝、腎功能及血常規(guī)正常;⑥無水腫和腹水;⑦未接受腸內(nèi)或腸外高營養(yǎng);⑧預(yù)計生存期在3個月以上。

患者按入院先后分組，分別納入A、B兩組:A組(TM-EP組)40例:胸腺五肽、甲地孕酮配合NP方案。B組(EP組)42例:單純EP方案。其中A組33例，B組35例可評價療效，見表1。

1.2 給藥方法 A組(TM-EP組):VP1680 mg/(m2·d)(劑量范圍100～150 mg/d，中位劑量125 mg/d)，靜脈滴注，d1～d5;DDP30 mg/(m2·d)(劑量范圍40～55 mg/d，中位劑量50 mg/d)，靜脈滴注，第1～3天。此化療方案以4周為1周期，重復(fù)3個周期。此外，同時應(yīng)用胸腺五肽1 mg，皮下注射，1周3次;甲地孕酮160 mg/d，兩藥持續(xù)應(yīng)用到化療完成3個周期(平均12周)。B組(EP組):化療方案、劑量范圍和中位劑量同A組，亦以4周為1周期，重復(fù)3個周期，不加用胸腺五肽及甲地孕酮。

1.3 止吐方案 A、B兩組均于每日化療前15 min靜脈注射格拉司瓊3 mg、地塞米松5～10 mg。

1.4 療效評價 客觀療效評價標(biāo)準是:按照WHO抗腫瘤藥物客觀療效標(biāo)準評價療效;毒性反應(yīng)按WHO標(biāo)準進行評價;生活質(zhì)量參考美國禮來公司在應(yīng)用Ge me-itabine治療晚期肺癌的觀察中采用的臨床受益療效(Clinical B，enefit Response)標(biāo)準，按行為狀態(tài)評分及體質(zhì)量變化來評價。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 兩組間的比較采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 客觀療效 A、B兩組有效率(CR+PR)分別為27.3%和22.9%(P＞0.05)。A組31例、B組32例均隨訪至患者死亡。生存期為化療開始至死亡或末次隨訪時間。中位生存期A組較B組長5周(P＜0.01)，詳見表2。

2.2 臨床受益療效 行為狀態(tài)陽性率A、B組分別為45.5% 和17.1%(P＜0.05);體重陽性率A、B組分別為27.3%和8.6%(P＜0.05)，見表3。

2.3 不良反應(yīng) 血液學(xué)毒性(白細胞減少)B組較A組明顯(P＜0.01)，惡心嘔吐反應(yīng)B組重于A組(P＜0.01)，短暫性寒戰(zhàn)、發(fā)熱癥狀多見于A組(P＜0.01)，A組1例發(fā)生短暫性陰道出血，但不嚴重。兩組均未發(fā)現(xiàn)血栓性靜脈炎、浮腫等副作用，兩組均無致命性毒性反應(yīng)，詳見表4。

3 討論

3.1 治療方案 迄今為止，IIIb、Ⅳ期非小細胞肺癌(NSCLC)的治療仍屬于姑息性治療，含鉑類的聯(lián)合化療方案被認為是最常用的化療方案［1］。鉑類特別是順鉑一直是治療非小細胞肺癌的主要的藥物。但是順鉑的非血液學(xué)毒性如惡心、嘔吐，遠期的耳、腎、神經(jīng)毒性都較重，血液學(xué)毒性如中性粒細胞減少、貧血也比較常見，妨礙了臨床廣泛使用，甚至使患者因懼怕毒副反應(yīng)而放棄治療。而晚期腫瘤的治療目的［2］不但在于延長生存，緩解癥狀，亦在于改善生活質(zhì)量。

表1 兩組患者一般資料

表2 A、B兩組的客觀療效和中位生存期

表3 68例晚期NSCLC臨床受益療效

3.2 胸腺五肽與甲地孕酮的作用 胸腺五肽是具有抗病毒、抗增殖和免疫調(diào)節(jié)活性的一種糖蛋白，其抗腫瘤作用是通過抑制腫瘤細胞增殖及腫瘤血管生成、抑制腫瘤細胞內(nèi)某些癌基因或自分泌因子的表達，亦可通過調(diào)節(jié)機體免疫力、影響細胞毒性T細胞、巨噬細胞和自然殺傷細胞的作用來增加對腫瘤的殺傷活性，可提高細胞毒性抗癌藥的療效，增強機體免疫力。甲地孕酮已被證實與化療合用可以減輕化療藥物所致的消化道和骨髓的毒性，提高機體對化療藥物的耐受性，促進晚期腫瘤患者的食欲及增加體重，改善晚期腫瘤患者的生活質(zhì)量。

表4 68例晚期NSCLC的臨床毒性反應(yīng)

3.3 客觀療效與臨床受益療效 本組資料雖然顯示TM-NP方案的客觀療效(CR+PR)與EP方案無明顯差異性(P＞0.05)，但比較兩組的MR率或CR+PR+MR率，TM-NP方案較EP方案明顯增多(P＜0.05)，中位生存期TM-NP方案較EP方案長5周(P＜0.01)，說明，胸腺五肽、甲地孕酮與EP方案對晚期NSCLC患者有協(xié)同治療作用;臨床受益療效TM-EP方案較EP方案明顯好(P＜0.05)，說明胸腺五肽、甲地孕酮起到了幫助已衰弱的機體恢復(fù)與腫瘤抗衡的能力，從而提高患者的生活質(zhì)量;不良反應(yīng)TM-NP方案較EP方案輕，尤其表現(xiàn)在白細胞毒性(P＜0.01)及消化道反應(yīng)(P＜0.01)方面。在TM-NP方案中，胸腺五肽在也可能導(dǎo)致骨髓毒性的情況下，能有此顯著的差別，與甲地孕酮可以減輕化療藥物所致的骨髓和消化道的毒性有關(guān)。因此，胸腺五肽及甲地孕酮配合EP方案有協(xié)同治療作用，對晚期NSCLC是有效安全毒性低的方案。

3.4 療效評定標(biāo)準 從本研究結(jié)果我們注意到，對于晚期NSCLC患者以及對放、化療不敏感或低度敏感的其他晚期腫瘤患者，評價某一治療方案的療效時，不要片面追求腫瘤的局部變化(CR+PR)而應(yīng)重視患者生活質(zhì)量的改善(包括對治療的耐受性)及生存期的延長。因此，有必要探討一種新的療效評定標(biāo)準，能夠表達腫瘤及宿主對治療的反應(yīng)，并能反映以中位生存期為前提的患者的生存質(zhì)量［4］，這樣才能適應(yīng)腫瘤的全身性疾病概念及WHO對晚期惡性腫瘤生活質(zhì)量的要求，才能使各種治療的療效間具有可比性［5］。此外，醫(yī)療資源的成本與效果評價(cost effective nessanalysis)也是必不可少的。

［1］Kiastersky J.Cisplatin versus cisplatin plus Etoposide in the treatment of advanced non，small cell lung ca-ncefiji.J Clin Oncol，1989，7(8):1087.

［2］Thatcher N.Symptomatic benefit from gemcitabin and other chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer:changes in eprformance status and tumour-relat ymptoms.Anti cancer Drugs，1995，6(Suppl6):39.

［3］Chang AY，Kim K，Boucher H，et al.Arandomizedph-ase II trial of echinomycin，trimetrexate，and cisplatin plusetoposide inpatients with metastaticnon smallcell lung carcinoma’an eastern coepration oncology group Study(E1587).Cancer，1998，82(2):292.

［4］嚴煒，鄧偉吾.胸腺五肽對肺癌的治療作用.國外醫(yī)學(xué)-內(nèi)科學(xué)分冊，1994，21(8):330.

［5］Salvati F，Rasi G，Portalone L，et al.Combinedtreatm-ent with thymosin alphal and low dose interferon.