血塞通注射劑不良反應(yīng)36例回顧性分析

雷光遠(yuǎn)， 雷招寶

（1.江西省兒童醫(yī)院藥劑科，江西南昌 330006;2.豐城市人民醫(yī)院藥劑科，江西豐城 331100）

血塞通注射劑的成分為三七總皂苷，主要包含人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1和三七皂苷R1。三七總皂苷可增強(qiáng)腦血流量，冠狀血流量和毛細(xì)血管的張力，降低毛細(xì)血管通透性;能直接或間接地減少自由基的產(chǎn)生;還有抗氧化酶類的功能，對(duì)組織缺氧和再灌注損傷有保護(hù)作用;并能降低血黏度，抑制血小板聚集，使血管通透性增加。臨床廣泛用于動(dòng)脈粥樣硬化血栓性腦梗塞、腦栓塞、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞及冠心病等癥。隨著血塞通在臨床上的廣泛應(yīng)用，有關(guān)其不良反應(yīng)的報(bào)道逐漸增多。本文通過(guò)文獻(xiàn)檢索分析血塞通注射劑不良反應(yīng)發(fā)生的一般規(guī)律和特點(diǎn)，為臨床醫(yī)務(wù)人員合理用藥提供參考。

1 資料與方法

檢索《萬(wàn)方數(shù)據(jù)醫(yī)藥信息系統(tǒng)》（1998年—2008年）、《中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)》（1994年—2008年）和維普資訊《中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)》（1989年—2008年）三大數(shù)據(jù)庫(kù)，以“血塞通”、“致”、“引起”、“不良反應(yīng)”、“副作用”等為檢索詞進(jìn)行檢索，下載病例報(bào)告原文，剔除綜述性文獻(xiàn)和重復(fù)病例報(bào)告以及患者年齡，性別等交代不明的病例報(bào)告，共獲得有分析價(jià)值的文獻(xiàn)28篇36例。手工統(tǒng)計(jì)病例報(bào)告原文中患者的性別、年齡、原患疾病、藥物過(guò)敏史、發(fā)生不良反應(yīng)的時(shí)間、臨床表現(xiàn)等，然后進(jìn)行匯總分析。

2 結(jié)果

2.1 年齡與性別分布 36例ADR報(bào)告中，男19例（52.8%），女17例（47.2%），年齡23～79歲。年齡與性別分布見(jiàn)表1。

表1 36例患者性別與年齡分布/例

2.2 藥物過(guò)敏史 無(wú)食物或藥物過(guò)敏史20例，未提及食物或藥物過(guò)敏史14例，青霉素過(guò)敏史1例，破傷風(fēng)過(guò)敏史1例。

2.3 原患疾病分布 腦梗死13例，冠心病3例，腦血栓、腦動(dòng)脈硬化、冠心病并高血壓各2例，冠狀動(dòng)脈硬化、高血壓、缺血性腦血管病、腦供血不足、左側(cè)肢體活動(dòng)不利、右中下肺炎性病變、頭顱外傷、頸椎病、腰椎間盤(pán)突出、腦梗死并高血壓、腦萎縮并腦血栓后遺癥、骨盆骨折并膀胱造瘺、腦栓塞（語(yǔ)言不清并右側(cè)肢體無(wú)力）以及未給出明確診斷者（咳嗽、氣促10余天伴心慌、胸悶3 d）各1例。

2.4 給藥途徑、劑量和合并用藥情況 靜脈滴注33例，肌內(nèi)注射1例，2例未交代給藥途徑。以5%葡萄糖注射液為稀釋溶媒者19例，以10%葡萄糖注射液為稀釋溶媒者1例，0.9%氯化鈉注射液為稀釋溶媒者7例，8例未交代。每次用量:0.1 g 1例，0.2 g 4例，0.3 g 1例，0.4 g 13例，0.5 g 7例，10例未交待給藥劑量。36例中12例（33.3%）報(bào)告了生產(chǎn)廠家和產(chǎn)品批號(hào)，6例（16.7%）只報(bào)告了生產(chǎn)廠家未報(bào)告產(chǎn)品批號(hào)，18例（50.0%）生產(chǎn)廠家和產(chǎn)品批號(hào)均未報(bào)告。21例未提及合并用藥情況，15例合并用藥情況見(jiàn)表2。

2.5 ADR發(fā)生時(shí)間 首次用藥即出現(xiàn)ADR有18例（50.0%），連續(xù)用藥 2次（天）以上出現(xiàn)反應(yīng)者 18例（50.0%，其中連續(xù)用藥2～5次出現(xiàn)者9例，6～9次出現(xiàn)者5例，10次以上出現(xiàn)者4例）。發(fā)生ADR最快者為首次用藥1 min即出現(xiàn)，最遲為連續(xù)用藥15 d后發(fā)生，具體情況見(jiàn)表3。

2.6 ADR類型及主要臨床表現(xiàn) 36例ADR主要累及皮膚黏膜、循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)，具體臨床表現(xiàn)見(jiàn)表4。

表2 15例合并用藥情況

表3致ADR的時(shí)間分布

表4 ADR累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)

2.7 ADR的處理及預(yù)后 發(fā)生ADR后，首先應(yīng)立即停用血塞通。對(duì)于一般性皮疹或皮膚瘙癢，可選擇口服維生素C片、西替利嗪片、氯苯那敏片、賽庚定片或葡萄糖酸鈣片;或維生素C、葡萄糖酸鈣、地塞米松、異丙嗪或者氫化可的松注射;合并感染者可口服抗感染藥，并外用爐甘石洗劑。皮膚如出現(xiàn)水泡，未破水泡以無(wú)菌操作抽取滲液，并用慶大霉素紗布濕敷［1］;有糜爛面，用2%硼酸液濕敷。皮膚組織出現(xiàn)腫脹可給予復(fù)方β－七葉皂苷鈉局部涂搽。如果出現(xiàn)呼吸困難、胸悶氣促、面色蒼白、煩躁不安、大汗淋漓等過(guò)敏性休克的早期癥狀，應(yīng)立即停止給藥，并吸氧、建立靜脈通道，靜脈注射地塞米松、苯海拉明等抗過(guò)敏藥和多巴胺等升壓藥［2］。經(jīng)積極的抗休克治療，36例全部恢復(fù)正常。

3 討論

3.1 血塞通致ADR相關(guān)因素分析

3.1.1 患者因素 36例中男女比例為19∶17，比例相當(dāng)，但由于統(tǒng)計(jì)的病例過(guò)少，尚不能說(shuō)明血塞通所致ADR與性別的關(guān)系。從年齡分布看多，50歲以上中老年患者有29例（80.6%），這與文獻(xiàn)報(bào)道的其他中藥注射劑如黃芪注射液［3］、紅花注射液［4］和藻酸雙酯鈉注射液［5］等致 ADR 的年齡分布有相似之處。中老年人心腦血管疾?。X梗塞、冠心病、腦血栓等）發(fā)生率高，故使用血塞通的頻率大，出現(xiàn)ADR的機(jī)率也就增多。同時(shí)中老年患者臟器功能減弱，處置藥物的能力減弱，對(duì)藥物的敏感性和耐受性不同于青壯年，因而易導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的蓄積，更易發(fā)生ADR。

3.1.2 藥物因素 ①36例中33例靜脈滴注，1例肌注，符合藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定。②給藥劑量:靜脈滴注時(shí)7例用量0.5 g，超出了說(shuō)明書(shū)（0.2～0.4 g）的規(guī)定。對(duì)于耐受性較差的中老年患者，隨意增加劑量易導(dǎo)致ADR的發(fā)生。③說(shuō)明書(shū)規(guī)定靜脈滴注時(shí)用5%～10%葡萄糖注射液250～500 mL稀釋后緩慢滴注，糖尿病患者應(yīng)用0.9%氯化鈉注射液作為溶媒。33例靜脈滴注的患者中，不是糖尿病的7例患者使用了0.9%氯化鈉注射液作為稀釋溶媒，不符合說(shuō)明書(shū)的規(guī)定，但是否會(huì)增加患者ADR發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)有待于評(píng)估。④ 合并用藥:15例中有4例合用了疏血通注射液、葛根素注射液和巴曲酶注射液中一種，這幾種注射劑都有抗凝作用，血塞通注射液也具有活血化瘀作用，都可使組織細(xì)胞和肥大細(xì)胞增加，若合用則可能使組織中細(xì)胞外液的水分引入血管內(nèi)，肥大細(xì)胞釋放組織胺和5－羥色胺等遞質(zhì)，而使平滑肌痙攣、血管通透性增加，進(jìn)而導(dǎo)致ADR發(fā)生［6］。⑤ 從報(bào)告ADR涉及的生產(chǎn)廠家來(lái)看，似乎不存在廠家傾向性。

3.2 致ADR的機(jī)制分析 血塞通注射劑所致的ADR主要是變態(tài)反應(yīng)，同時(shí)還涉及循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)。推測(cè)與血塞通注射劑成分的復(fù)雜性和患者的特異性過(guò)敏等體質(zhì)有關(guān)。血塞通注射劑作為一種中藥注射劑，含有人參皂苷Rb1，人參皂苷Rg1和三七皂苷R1等有效成分，由于制備工藝的不完善，導(dǎo)致制劑中還含有不少無(wú)效成分，這些有效成分與無(wú)效成分及制劑中的增溶劑和穩(wěn)定劑等添加劑進(jìn)入人體后，與體內(nèi)大分子蛋白、多糖、氨基酸等結(jié)合，吸附在組織細(xì)胞表面，形成抗原或半抗原而導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)。同時(shí)存在特異性過(guò)敏體質(zhì)的患者對(duì)藥物致敏原敏感性高，更易引起變態(tài)反應(yīng)。

4 合理使用血塞通注射劑的一些建議

4.1 正確選擇用藥人群，仔細(xì)詢問(wèn)患者的過(guò)敏史與用藥史

對(duì)血塞通注射劑過(guò)敏者禁用。過(guò)敏性體質(zhì)及對(duì)食物或藥物有過(guò)敏史或過(guò)敏家族史患者慎用。雖然未提及食物或藥物過(guò)敏史者有14例，但并不意味著他們對(duì)血塞通注射劑不過(guò)敏?？紫闁|等［7］報(bào)道1例患者因腦血栓入院治療，靜滴血塞通0.4 g時(shí)發(fā)生過(guò)敏性休克，經(jīng)積極搶救恢復(fù)正常，待患者病情穩(wěn)定后，詳細(xì)詢問(wèn)病史，患者自訴一年前靜脈滴注該藥時(shí)曾有全身瘙癢，并有輕度心悸等癥狀，停藥后癥狀自行消失，患者未予以重視。這提示醫(yī)務(wù)人員選擇用藥之前，一定要詳細(xì)詢問(wèn)患者的過(guò)敏史。

用藥前要向患者及其家屬進(jìn)行用藥知識(shí)宣教，告知該藥有哪些ADR及注意事項(xiàng)，以便患者及其家屬在用藥過(guò)程中能及時(shí)識(shí)別異?，F(xiàn)象，并及早告訴醫(yī)務(wù)人員積極處理，防止輕微的不良反應(yīng)先兆惡化。錢(qián)新毅等［1］報(bào)道1例患者使用血塞通第2天和第3天時(shí)即出現(xiàn)片狀紅斑，但因患者患有多發(fā)性腔隙性腦梗死，平時(shí)反應(yīng)遲鈍，患者及其家屬未向醫(yī)護(hù)人員反映有ADR，加上時(shí)逢雙休日，醫(yī)護(hù)值班人員也未發(fā)現(xiàn)ADR，導(dǎo)致用藥3 d后出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚紅斑及水泡。

4.2 掌握好給藥途徑、給藥劑量與給藥速度 遵守能口服就不注射、能肌注就不靜脈滴注，能用最低有效劑量就不用高劑量的用藥原則。血塞通注射劑所致36例ADR病例中33例為靜脈滴注，因此對(duì)慢性病及病情允許時(shí)應(yīng)選擇口服給藥。同時(shí)應(yīng)使用說(shuō)明書(shū)推薦的劑量，不可隨意增加劑量。首次血塞通靜滴時(shí)滴速應(yīng)緩慢，無(wú)不適時(shí)30 min后調(diào)至正常給藥速度。

4.3 注意與其他藥物的配伍 36例中12例同時(shí)使用了其他注射劑，這樣做會(huì)增加輸液中的微粒和熱源量。如果給藥速度過(guò)快，單位時(shí)間內(nèi)進(jìn)入體內(nèi)的微粒數(shù)和熱源量就會(huì)增多，因而發(fā)生ADR的機(jī)率也明顯增加。血塞通注射劑與其他藥物合用的問(wèn)題目前仍有爭(zhēng)議，在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足的情況下，應(yīng)遵循中藥注射劑合理使用的一般原則［8］。合并用藥應(yīng)少而精，建議血塞通注射劑單獨(dú)給藥。

4.4 加強(qiáng)用藥過(guò)程中的觀察 由于首次用藥即出現(xiàn)ADR者占50.0%，用藥30 min內(nèi)發(fā)生者占33.3%，使用血塞通注射劑的患者，整個(gè)用藥過(guò)程（包括靜脈滴注期間和療程期間）都要全程密切監(jiān)測(cè)，尤其是靜脈滴注開(kāi)始后的30 min內(nèi)，一有異常情況就應(yīng)立即采取相應(yīng)的措施。

4.5 提高質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，改進(jìn)制備工藝 建議生產(chǎn)廠家在生產(chǎn)過(guò)程中嚴(yán)把質(zhì)量關(guān)，對(duì)生產(chǎn)原料要多加選擇，盡量選擇質(zhì)量高的原料。同時(shí)不斷改進(jìn)生產(chǎn)工藝，在保留有效成分的同時(shí)最大限度地去除無(wú)效成分和雜質(zhì)，以期將導(dǎo)致ADR的制劑因素降到最低。建議國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局提高血塞通注射劑原料與注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，保證產(chǎn)品質(zhì)量。

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