κ-卡拉膠/魔芋膠骨架片的體外釋藥特性研究

張 瑜， 杜才偉， 王 玲

（河南大學(xué)藥物研究所，河南開(kāi)封 475004）

卡拉膠（carrageenan）是從海洋紅藻中提取的系列線性多糖，根據(jù)其結(jié)構(gòu)不同可分為 κ－、ι－、μ－、λ－、ε－等類型，其中以 β－（1→3）－D－半乳糖－4－硫酸基和α－（1→4）－3，6－內(nèi)醚－D－半乳糖的交替共聚物——κ－卡拉膠最為常用;魔芋膠（konjac glucomannan）是從天南星科魔芋屬多年生植物魔芋中提取的多糖，由D－葡萄糖和D－甘露糖殘基（分子比為1∶1.6）以β－1，4糖苷鍵結(jié)合而成。κ－卡拉膠和魔芋膠均具有親水形成凝膠的特性，前期研究發(fā)現(xiàn)，前者水化形成凝膠速度快，但強(qiáng)度較弱，藥物緩釋特性不明顯，而后者水化速度較慢，造成釋藥初期凝膠形成慢，藥物突釋明顯，但凝膠強(qiáng)度高，后期緩釋效果明顯［1－3］。鹽酸青藤堿是從防己科植物青風(fēng)藤中提取生物堿的鹽酸鹽，可用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療，但其半衰期較短，血藥濃度波動(dòng)大［4］。本研究利用κ－卡拉膠和魔芋膠的不同凝膠化特性，將兩者復(fù)配制備骨架片，以鹽酸青藤堿為模型藥物，在不同體外釋放條件下，測(cè)定骨架片的藥物釋放和溶蝕性能，探討其藥物釋放特性。

1 材料與儀器

RCZ－8A智能藥物溶出儀（天津大學(xué)精密儀器廠）;754E型紫外分光光度計(jì)（天津市拓普儀器有限公司）;旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（上海天和制藥機(jī)械有限公司）;鹽酸青藤堿（西安賽邦醫(yī)藥科技有限公司，含量＞98%）;κ－卡拉膠（CKC101，成都協(xié)力魔芋有限公司）;魔芋膠（黏度規(guī)格16 000mpa.s，成都協(xié)力魔芋有限公司）;其他均為分析純或藥用級(jí)。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 鹽酸青藤堿骨架片的制備

采用濕法制粒壓片工藝，將鹽酸青藤堿和κ－卡拉膠/魔芋膠混合物（質(zhì)量比為3∶1，用量為片重的30%）等原輔料，混合均勻，加10%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液適量制軟材，過(guò)30目篩制粒，50℃烘干，整粒，加入1%滑石粉，混勻，8 mm平?jīng)_壓片（片重250 mg，其中含鹽酸青藤堿60 mg）。

2.2 體外釋放度測(cè)定方法的建立

2.2.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線制備 取適量鹽酸青藤堿，精密稱定，分別用新鮮脫氣純化水、0.1 mol/L鹽酸液和磷酸鹽緩沖液（pH6.8 PBS）為介質(zhì)，配制不同濃度（濃度（C）均為 3.11、6.22、12.44、24.88、49.76、62.2 mg/L）溶液，于265 nm波長(zhǎng)測(cè)定吸收度（A），擬合得線性方程，結(jié)果如下:純化水A=0.013 6C+0.000 4，r=0.999 9 0.1 mol/L鹽酸液A=0.013 4C－0.004 8，r=0.999 9

pH 6.8 PBSA=0.013 3C+0.003 4，r=0.999 8。

鹽酸青藤堿的吸收度與其濃度在不同介質(zhì)中均線性關(guān)系較好。

2.2.2 回收率測(cè)定 取鹽酸青藤堿和相應(yīng)比例輔料，精密稱定，分別用不同介質(zhì)配得高、中、低濃度（均為3.42、16.17、57.74 mg/L）溶液，測(cè)定吸收度，計(jì)算回收率，0.1 mol/L鹽酸中為（99.84±1.18）%，純化水中為（101.1±0.86）%，pH 6.8PBS中為（98.4±0.79）%，輔料不干擾主藥的測(cè)定。

2.3 體外釋放度測(cè)定

采用《中國(guó)藥典》2005年版二部附錄XC項(xiàng)下第一法測(cè)定骨架片的體外釋放度，介質(zhì)用量500 mL，溫度（37±0.5）℃，攪拌轉(zhuǎn)速100 r/min，分別于0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12 h 取樣 5 mL，測(cè)定吸收度，計(jì)算累積釋藥百分率，取樣后補(bǔ)加等量等溫新鮮介質(zhì)。

采用Peppas方程擬合骨架片體外釋藥數(shù)據(jù)，探討其釋藥機(jī)制，并計(jì)算其釋藥MDT值，比較藥物釋放快慢［5、6］。

2.4 體外釋放時(shí)骨架片溶蝕速度測(cè)定

參照文獻(xiàn)方法測(cè)定體外釋藥過(guò)程中骨架片的溶蝕百分?jǐn)?shù)，并計(jì)算其溶蝕速度（%/h）［2］。

3 結(jié)果

3.1 不同體外釋放條件對(duì)骨架片釋藥的影響

3.1.1 介質(zhì)pH的影響 考慮到人體胃腸液pH環(huán)境，分別選擇不同pH（0.1 mol/L鹽酸液、純化水和pH 6.8 PBS）溶液為釋放介質(zhì)，測(cè)定骨架片釋放度，見(jiàn)圖1。

圖1 介質(zhì)pH對(duì)骨架片藥物釋放曲線的影響（± s，n=3）

3.1.2 介質(zhì)離子強(qiáng)度的影響 考慮到人體胃腸液離子環(huán)境［7］，分別選擇不同濃度（0、0.1、0.2 mol/L）NaCl水溶液為介質(zhì)，測(cè)定骨架片釋放度，見(jiàn)圖2。

3.1.3 攪拌轉(zhuǎn)速的影響 考慮到人體胃腸道蠕動(dòng)的機(jī)械溶蝕作用，以純化水為介質(zhì)，分別選擇不同轉(zhuǎn)速（50、100、150 r/min），測(cè)定骨架片釋放度，見(jiàn)圖3。

3.2 骨架片體外釋放度和溶蝕數(shù)據(jù)處理 測(cè)定骨架片的體外釋放度和溶蝕百分?jǐn)?shù)，采用Peppas方程和零級(jí)方程對(duì)骨架片的釋藥數(shù)據(jù)和釋藥過(guò)程中骨架溶蝕數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，見(jiàn)表1。

圖2 介質(zhì)離子強(qiáng)度對(duì)骨架片藥物釋放曲線的影響（± s，n=3）

圖3 攪拌轉(zhuǎn)速對(duì)骨架片藥物釋放曲線的影響（x ± s，n=3）

表1 骨架片體外釋放度和溶蝕數(shù)據(jù)處理結(jié)果（± s，n=3）

表1 骨架片體外釋放度和溶蝕數(shù)據(jù)處理結(jié)果（± s，n=3）

體外釋放條件 釋藥指數(shù)n MDT/h 溶蝕速度/%/h 0.1 mol/L鹽酸液0.722 2±0.034 5 2.729±0.330 8 6.476 1±0.226 6純化水/（100 r/min） 0.668 8±0.093 4 3.345 5±0.148 6 5.049 1±0.200 1 pH6.8 PBS 0.366 5±0.009 4.047 3±0.334 2.602±0.317 9 0.1 mol/L NaCl 0.582 8±0.044 4 4.264 1±0.250 1 3.932 2±0.174 4 0.2 mol/L NaCl 0.624 4±0.028 1 4.276 7±0.248 4 3.78±0.456 7純化水/（50 r/min） 0.606 0±0.073 6 6.610 1±0.934 4 3.727 7±0.353 9純化水/（150 r/min）0.821 5±0.065 8 1.993 2±0.028 6 7.366 7±0.465 9

4 討論

4.1 親水凝膠骨架片作為最常用的緩、控釋給藥系統(tǒng)，具有處方工藝簡(jiǎn)單，便于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。骨架材料是骨架片制備的關(guān)鍵，根據(jù)其來(lái)源不同可分為合成和天然兩大類，其中天然材料具有價(jià)廉，安全性高等優(yōu)點(diǎn)，因此，如何開(kāi)發(fā)、利用新型天然材料用于緩、控釋給藥系統(tǒng)的制備成為近年來(lái)研究熱點(diǎn)之一［8］。κ－卡拉膠和魔芋膠均為天然多糖，已作為添加劑廣泛用于食品等行業(yè)，具有親水形成凝膠特性，文獻(xiàn)報(bào)道兩者間還具有協(xié)同凝膠化作用，可提高凝膠強(qiáng)度，減少其用量［9］。本研究將κ－卡拉膠和魔芋膠復(fù)配用于親水凝膠骨架片的制備，對(duì)水溶性模型藥物——鹽酸青藤堿具有較好的體外緩釋特性，釋藥機(jī)制為擴(kuò)散和溶蝕釋藥相結(jié)合，為天然多糖材料復(fù)配作為新型骨架材料使用提供了思路。

4.2 骨架片在0.1 mol/L鹽酸液中藥物釋放最快，純化水中次之，pH6.8PBS中最慢（見(jiàn)表1中MDT值存在顯著差異，P＜0.05）。由于鹽酸青藤堿在不同介質(zhì)中的溶解度相差不大（在鹽酸液、水和PBS中分別為40.03、65.17和54.9g/L），因此，藥物釋放速度的差異主要與骨架材料在各介質(zhì)中的性質(zhì)有關(guān)。釋藥初期，骨架片在PBS中的藥物釋放較快，這與PBS中存在K+離子，影響κ－卡拉膠水化形成完整的凝膠阻滯層，造成骨架片表面藥物釋放較快有關(guān);釋藥后期，在PBS中的藥物釋放較慢，這與κ－卡拉膠形成凝膠后，介質(zhì)中K+離子的存在可增加凝膠強(qiáng)度，骨架溶蝕減慢有關(guān)（見(jiàn)表1中骨架片在PBS液中的溶蝕數(shù)據(jù)）［9］;骨架片在0.1 mol/L鹽酸液中藥物釋放快，這與酸性環(huán)境下，κ－卡拉膠易水解而造成骨架溶蝕加劇有關(guān)（見(jiàn)表1中骨架片在鹽酸液中的溶蝕數(shù)據(jù)）［11］。

4.3 隨介質(zhì)離子強(qiáng)度增加，骨架片釋藥速度減慢。這與介質(zhì)中離子存在，可提高骨架材料的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，形成的水化凝膠層強(qiáng)度高，溶蝕減慢有關(guān)（見(jiàn)表1中骨架片在純化水中溶蝕數(shù)據(jù)明顯快于在NaCl溶液中，P＜0.05），但離子濃度增加到一定程度后，藥物釋放不再受其影響（表1中骨架片在0.1 mol/L和0.2 mol/L NaCl溶液中的溶蝕數(shù)據(jù)無(wú)差異，P＞0.1）。

4.4 隨攪拌轉(zhuǎn)速提高，骨架片釋藥明顯加快（不同攪拌轉(zhuǎn)速條件下的釋藥MDT值存在顯著差異，P＜0.01）。這與攪拌轉(zhuǎn)速提高，機(jī)械溶蝕力增加，骨架片釋藥阻滯層——水化凝膠層的溶蝕加快（見(jiàn)表1中溶蝕數(shù)據(jù)）有關(guān)，釋藥機(jī)制也證實(shí)，溶蝕機(jī)制在釋藥中所占比重隨攪拌轉(zhuǎn)速提高而增加（見(jiàn)表1中釋藥指數(shù)數(shù)據(jù)），同時(shí)凝膠層溶蝕變薄，也有利于藥物擴(kuò)散釋放。

［1］孟凡玲，羅 亮，寧 輝，等.κ－卡拉膠研究進(jìn)展［J］.高分子通報(bào)，2003（5）:49－56.

［2］朱廣強(qiáng)，張 瑜，劉健華，等.氨茶堿魔芋膠骨架片的體外釋放研究［J］. 中國(guó)中藥雜志，2007，32（21）:2236－2239.

［3］龐 杰，林 瓊，張甫生，等.魔芋葡甘聚糖功能材料研究與應(yīng)用進(jìn)展［J］. 結(jié)構(gòu)化學(xué)，2003，22（6）:633－642.

［4］劉 強(qiáng)，周莉玲，李 銳.青藤堿的研究概況［J］.中草藥，1997，28（4）:247－249.

［5］Peppas NA.Analysis of fickian and nonfickian drug release from polymers［J］.Pharm Acta Helv，1985 ，60（4）:110－111.

［6］Sujja－areevath J，Munday DL，Cox PJ，et al.Relationship between swelling，erosion and drug release in hydrophilic natural gum mini－matrix formulations［J］.Eur J Pharm Sci，1998，（32）6:207－217.

［7］Lindahl A，Ungell AL，Knutson L，et al.Characterization of fluids from the stomach and proximal jejunum in men and women［J］.Pharm Res，1997，14（2）:497－502.

［8］Bhardwaj TR，Kanwar M，Lal R.Natural gums and modified natural gums as sustained－ release carriers［J］.Drug Dev Ind Pharm，2000，26（10）:1025－1038.

［9］何東保，彭學(xué)東，詹東風(fēng).卡拉膠與魔芋葡甘聚糖協(xié)同相互作用及其凝膠化的研究［J］.高分子材料科學(xué)與工程，2001，17（2）:28－31.

［10］蔡奕文，趙謀明，黎星尉，等.電解質(zhì)對(duì)卡拉膠流變特性影響的研究［J］. 中國(guó)食品學(xué)報(bào)，1999，3（1）:6－12.

［11］劉 凌，薛 毅，王亞南，等.κ－卡拉膠膠凝特性研究［J］.鄭州輕工業(yè)學(xué)院學(xué)報(bào)，1999，14（1）:64－68.