冠心病合并2型糖尿病患者置入雷帕霉素藥物洗脫支架遠期療效及斑塊穩(wěn)定性分析

趙紅麗，李潞，王帥，李純，張曉丹，譚力力，周楊

（沈陽醫(yī)學院 沈洲醫(yī)院心內(nèi)科，沈陽110002）

冠心?。╟oronary heart disease，CHD）合并糖尿病（diabetes mellitus，DM）的患者行冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的比例較高，同非糖尿病患者相比，其支架置入術后再狹窄率及不良心血管事件發(fā)生率均增加，藥物洗脫支架的應用降低了再狹窄率，藥物支架的臨床療效和安全性正成為人們關注的焦點。本研究旨在觀察冠心病合并糖尿病患者置入國產(chǎn)雷帕霉素藥物洗脫支架后遠期療效，并分析妊娠相關血漿蛋白A（pregnancy associated plasma protein-A，PAPP-A）、基質金屬蛋白酶 9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、基質金屬蛋白酶組織抑制因子1（tissueinhibitor of matrix metalloproteinase-1，TIMP-1）等指標，評價斑塊穩(wěn)定性。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選擇2007年3月至2008年9月在沈陽醫(yī)學院沈洲醫(yī)院心內(nèi)科住院、經(jīng)擇期冠狀動脈造影證實3支主要冠狀動脈（左前降支、左回旋支和右冠狀動脈）中至少有1支血管影像學狹窄≥70%并行首次PCI治療、置入雷帕霉素藥物洗脫支架（FirebirdTM，微創(chuàng)醫(yī)療器械上海有限公司）的冠心病患者156例。依據(jù)1999年WHO修訂的2型糖尿病診斷標準及既往病史、血糖水平，分為冠心病合并糖尿病組（DM組，78例）和冠心病非糖尿病組（非DM組，78例）。排除標準：（1）既往有冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass graft，CABG）病史；（2）1 個月內(nèi)發(fā)生過急性心肌梗死；（3）左主干病變；（4）術中及術后1周內(nèi)出現(xiàn)心源性休克，心力衰竭NYHAⅢ~Ⅳ級者。（5）肝、腎功能異常；（6）不能耐受長期抗血小板藥物或對抗血小板抗凝藥物過敏。

1.2 方法

1.2.1 PCI治療及用藥：采用橈動脈或股動脈途徑，按常規(guī)操作步驟進行冠狀動脈造影，由兩名熟練的心血管介入醫(yī)師判定，對血管狹窄≥70%的病變行PCI術，術前給予阿司匹林及氯吡格雷各300 mg，術中給予普通肝素100 U/kg，并根據(jù)手術時間調(diào)整肝素用量，靶病變處球囊擴張后依血管內(nèi)徑置入雷帕霉素藥物洗脫支架。經(jīng)多體位投照支架貼壁良好、無夾層、殘余狹窄＜30%、TIMI血流Ⅲ級，判定為置入成功。術后阿司匹林100 mg終生服用，氯吡格雷75 mg，每日1次，至少1年；并根據(jù)病情行β受體阻滯劑、血管緊張素酶抑制劑或AT1受體拮抗劑、他汀類藥物、鈣離子拮抗劑、降糖藥及胰島素治療。

定量冠狀動脈測定（quantitative coronary angiography，QCA）由兩名專職介入醫(yī)師進行，于術前、術后及造影隨訪時分別測定血管參照內(nèi)徑、最小管腔內(nèi)徑（MLD）、徑狹窄率、病變長度、晚期管腔丟失、晚期管腔丟失指數(shù)、純獲得等數(shù)據(jù)。支架內(nèi)再狹窄定義為：放置支架處或支架鄰近血管5 mm范圍內(nèi)管腔直徑狹窄≥50%。

1.2.2 標本采集及檢測：入院后所有患者行常規(guī)血生化檢測，并分別在術前、術后1、6及12個月抽取空腹肘靜脈血5 ml，血液凝集后以3 500 r/min離心，取上清液，置-70℃低溫保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定 PAPP-A、MMP-9和 TIMP-1的水平，PAPP-A采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法，其試劑盒購自中國生物科技工程有限公司；MMP-9及TIMP-1測定用夾心酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒由美國R&D公司提供。由專人嚴格按照試劑盒說明書提供的操作流程進行。

1.2.3 隨訪：患者定期于心血管內(nèi)科門診隨訪。記錄一般臨床情況、生化指標及主要不良心腦血管事件 （major adverse cardiac cerebral vessels events，MACCE）的發(fā)生情況，包括全因性死亡、非致命性心肌梗死、非致死性卒中、再次血運重建（CABG或再次冠狀動脈內(nèi)支架術）。患者如果無心肌缺血證據(jù)在PCI術后12個月后復查冠狀動脈造影。

1.3 統(tǒng)計學分析

所有數(shù)據(jù)用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料經(jīng)正態(tài)性及方差齊性檢驗，分別進行t檢驗及K-S檢驗，計數(shù)資料用χ2檢驗或Fisher精確概率法檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料和冠狀動脈病變及支架置入情況

DM組甘油三酯水平明顯高于非DM組（P<0.05）；DM組患者多支病變者、總病變數(shù)及支架置入數(shù)多于非DM組。而非DM組吸煙者明顯增多（P<0.05），見表 1。

表1 研究對象基線特征及冠狀動脈介入治療情況Tab.1 Clinical characteristics and percutaneous coronary intervention outcomes of patients

2.2 隨訪結果

共150例完成隨訪（96.2%），其中DM組74例，非DM組76例，隨訪時間為（12.8±3.8）個月。共88例患者完成冠狀動脈造影隨訪，兩組患者隨訪冠狀動脈造影的定量分析結果見表2，DM組患者術后及隨訪時管腔直徑狹窄率、晚期管腔丟失指數(shù)均高于非 DM 組（P<0.05）。

表2 隨訪冠狀動脈造影定量分析結果Tab.2 The outcomes of quantitative coronary angiography during follow-up

在隨訪期間，DM組有8例（10.8%）患者發(fā)生MACCE，1例（1.4%）非ST段抬高心肌梗死，1例（1.4%）腦梗死，6例（8.1%）因有心肌缺血性癥狀和（或）ECG改變行再次冠狀動脈內(nèi)支架術。非DM組有6例（7.9%）發(fā)生MACCE，1例（1.3%）非 ST段抬高心肌梗死，5例（6.6%）行再次冠狀動脈內(nèi)支架術。DM組比非DM組患者MACCE發(fā)生率高（P<0.05）。

2.3 斑塊穩(wěn)定性相關指標測定結果

完成隨訪的患者MMP-9、TIMP-1和PAPP-A水平見表3，術前及術后DM組患者MMP-9、TIMP-1及PAPP-A水平均高于非DM組（P＞0.05），組內(nèi)比較提示，兩組在術后1和6個月MMP-9、TIMP-1及PAPP-A水平明顯高于術前（P<0.05），而在術后12個月時回落（P＞0.05）。

表3 斑塊穩(wěn)定性指標測定結果Tab.3 The activity of risk biomarkers

3 討論

冠心病是糖尿病的重要并發(fā)癥，2型糖尿病合并冠心病的危險性比非糖尿病人群高2～4倍［1］，故冠心病合并糖尿病患者更需積極治療，因藥物涂層支架可降低再狹窄和靶血管重建率，臨床應用越來越廣泛，目前冠心病合并糖尿病者接受藥物涂層支架治療的比例逐年增高。本研究觀察冠心病合并糖尿病患者行國產(chǎn)雷帕霉素藥物洗脫支架后的遠期療效，同沒有合并糖尿病者相比，冠心病合并DM患者MACCE發(fā)生率增高，提示這類患者預后更差，這一結果同 Cutlip 及 Serr觔o等［2，3］的研究相同，Serr觔o 等對糖尿病患者進行臨床及冠脈造影隨訪發(fā)現(xiàn)，盡管給予了積極的介入治療和藥物干預，糖尿病患者遠期預后仍較非糖尿病患者差。但隨著研究不斷深入，糖尿病對PCI術后的影響出現(xiàn)了不同的結果，Andron等［4］對PCI治療的糖尿病患者進行觀察發(fā)現(xiàn)，糖尿病非PCI術后死亡的獨立預測因子，對于不需要行胰島素治療及無大血管及微血管病變證據(jù)的糖尿病患者預后同非糖尿病患者相似。而對于影響藥物洗脫支架術后預后及安全性最重要的因素—支架內(nèi)血栓發(fā)生，Voudris等［5］的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者置入藥物洗脫支架后支架內(nèi)血栓發(fā)生率不高，降低的左室收縮功能是糖尿病患者發(fā)生超晚期及所有支架內(nèi)血栓的唯一預測因素。故在藥物涂層支架時代，糖尿病對于PCI術后的影響力尚須進一步觀察。

本研究中冠心病合并DM患者同非DM相比再狹窄率相似，但再次血運重建者多，其原因可能與下列因素相關：（1）合并糖尿病者血脂水平增高，冠狀血管發(fā)生多支病變比例明顯高于非糖尿病冠心病，冠脈的狹窄程度明顯高，且病變更為嚴重，同一支血管多處受累，斑塊穩(wěn)定性差，病變進展快，行支架置入僅可解決局部嚴重病變，藥物干預療效存在個體差異，這均與冠心病合并DM患者預后不良有關。Tousek等［6］的研究也證實，對于行藥物涂層支架治療的糖尿病患者，再次血運重建的原因與動脈粥樣硬化進展有關。（2）雷帕霉素藥物洗脫支架可有效防治再狹窄。雷帕霉素是一種天然的大環(huán)內(nèi)脂類抗生素。具有很強的免疫抑制和抗細胞增生作用，其與胞質受體結合，阻斷細胞增殖周期（G1～S期），從而使平滑肌細胞增殖和遷移受到抑制，阻止再狹窄發(fā)生［7，8］。

斑塊穩(wěn)定性是決定能否發(fā)生心血管事件的重要原因，較為準確評價斑塊性質的手段有血管內(nèi)超聲，光學相干斷層顯像等，但因為成本過高，尚未在臨床廣泛開展，間接通過MMP、PAPP-A等外周血液指標評價斑塊穩(wěn)定性不失為較實用的方法。在斑塊趨向不穩(wěn)定過程中，巨噬細胞、內(nèi)皮細胞等分泌IL-1、TNFα、P 選擇素、PPAP-A、MMP 等活性因子，炎性反應及氧化應激增強，促進凋亡，細胞外基質降解，致心血管惡性事件的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)置入藥物洗脫支架后，MMP-9、PPAP-A和TIMP-1在前6個月較術前有增高趨勢，但在12個月時回落，提示在藥物支架置入后這一段時期炎性反應活躍，斑塊穩(wěn)定性差。Katsaros等［9］的研究同樣證實，DES置入術后MMP-2和MMP-9的水平增高與再狹窄發(fā)生相關，這類人群可能為藥物支架的高風險人群，故在這一時期內(nèi)強化抗血小板、抗炎治療十分重要。在本研究中，冠心病合并糖尿病患者同非糖尿病患者相比較，MMP-9、PPAP-A和TIMP-1水平在術前及術后均沒有明顯增高，這與已發(fā)表的一些研究結果不同［10，11］，本研究入選病例除外了近一個月內(nèi)患急性心肌梗死的患者，這部分患者斑塊破裂、血栓形成、炎性反應明顯，這可能是導致結果與其它研究不同的主要原因。本研究樣本量相對較少，上述指標的變化有待建立更大樣本量充分評價和驗證。

［1］Anand DV，LIm E，Hopkrns D，et al.Risk stratification in uncomplicated type 2 diabetes：prospective evaluation of the combined use of coronary calcium imaging and selective myocardial perfusion scintigraphy［J］.Eur Heart J，2006，27（6）：713-721.

［2］Cutlip DE，Chauhan MS，Baim DS，et al.Clinical restenosis after coronarystenting：perspectivesfrommulticenter clinical trial［J］.JAm Coll Cardiol，2002，40（12）：2082-2089.

［3］Serr觔o M，Pereira A，Santos N，et al.Clinical and angiographic profile ofthediabeticpatient：one-year follow-up［J］.Rev Port Cardiol，2009，28（4）：417-423.

［4］Andron M，Perry RA，Egred M，et al.The impact of diabetes mellitus on two-year mortality following contemporary percutaneous coronary intervention：implicationsforrevascularizationpractice［J］.JIntervCardiol，2009，22（5）：420-426.

［5］Voudris V，Kariofillis P，Thomopoulou S，et al.Predictorsfor very late stent thrombosis after drug-eluting stent implantation in diabetic patients［J］.EuroIntervention，2009，4（4）：485-491.

［6］Tousek P，Pavei A，Oreglia J，et al.Impact of atherosclerotic disease progression on mid-term clinical outcome in diabetic patients in the drug-elutingstent era［J］.EuroIntervention，2009，4（5）：588-592.

［7］Kugelmass AD，Cohen DJ，Houser F，et al.The influence of diabetes mellituson thepracticeand outcomesof percutaneouscoronary intervention in thecommunity：areport fromthe HCAdatabase［J］.JInvasive Cardiol，2003，15（10）：568-574.

［8］Abizaid A，Costa MA，Blanchard D，et al.Sirolimus-elutingstentsinhibit neointimal hyperplasia in diabetic patients.Insights from the RAVELTrial［J］.Eur Heart J，2004，25（2）：107-112.

［9］Katsaros KM，Kastl SP，Zorn G，et al.Increased restenosis rate after implantation of drug-eluting stents in patients with elevated serum activity of matrix metalloproteinase-2 and-9［J］.JACCCardiovasc Interv，2010，3（1）：90-97.

［10］Sch觔ndorf T，Lübben G，Karagiannis E，et al.Increased prevalence of cardiovascular disease and risk biomarkers in patients with unknown type 2 diabetes visiting cardiology specialists：results from the DIASPORAstudy［J］.Diab Vasc Dis Res，2010，7（2）：145-150.

［11］Derosa G，Cicero AF，Scalise F，et al.Metalloproteinase-2 and-9 in diabetic and nondiabetic subjects during acute coronary syndromes［J］.Endothelium，2007，14（1）：45-51.