惡性腫瘤患者糖代謝水平與 VEGF的相關性

劉鳳蓮,譚國柱,陳 莉,趙紅強,王秀芹

(萊蕪市人民醫(yī)院,山東萊蕪 271100)

血管內皮生長因子(VEGF)是一種多功能的細胞因子[1],通過促進新生血管的形成,增加血管的通透性,參與糖尿病血管并發(fā)癥及腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。2007年 7月 ～2009年 8月,我們觀察了惡性腫瘤伴糖代謝異?；颊哐獫{ VEGF水平,探討其與惡性腫瘤伴糖代謝異常的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 惡性腫瘤患者 88例,男 46例,女42例；年齡 31～79歲,中位年齡 55歲。肺癌 25例,胃癌 17例,大腸癌 16例,乳腺癌 14例,卵巢癌 7例,腎癌 5例,膽囊癌 3例,輸卵管癌 1例。其中糖代謝異常 43例(腫瘤 TNM分期為Ⅱ、Ⅲ期 19例,Ⅳ期 24例；分化好 19例,分化差 24例),其中糖尿病(DM)21例 (DM組)、糖調節(jié)受損 (IGR)22例[(IGR組,其中單純性空腹血糖受損(FPG 6.1～7.0 mmol/L,2 hPG＜7.8 mmol/L)7例、單純糖耐量受損 (FPG＜6.1 mmol/L,2 hPG 7.8～11.1 mmol/L)10例,復合性糖耐量受損(FPG 6.1～7.0 mmol/L,2 hPG 7.8～11.1 mmol/L)5例]。正常糖耐量(NGT)者 45例(NGT組),腫瘤分期為Ⅱ +Ⅲ期 20例,Ⅳ期 25例；分化好 18例,分化差 27例。各組一般資料無統(tǒng)計學差異,患者均經(jīng) 4～6個療程化療。對血糖異常者采用口服降糖藥或胰島素控制血糖,控制:理想為空腹血糖 4.4～6.1 mmol/L,非空腹 4.4～8.0 mmol/L；良好為空腹血糖 ≤7.0 mmol/L,非空腹≤10 mmol/L；差為空腹血糖 ＞7.0 mmol/L,非空腹 ＞10 mmol/L。

1.2 檢測方法 分別于化療前(首次化療前 3～4 d)、化療后(全部療程化療結束后 2～3周)行饅頭餐試驗檢測血糖,并取隔夜空腹 12 h血,檢測血漿VEGF。血糖檢測在美國產(chǎn) Beckman LX-20全自動生化分析儀上進行；VEGF檢測用 Wellscan MK3型酶標儀,采用雙抗加心 ELISA法定量測定。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用 SPSS 10.0統(tǒng)計軟件,數(shù)據(jù)用±s表示,采用單因素方差分析和 t檢驗。檢驗水準 α=0.05。

2 結果

2.1 化療前各組 TNM分期、分化類型血漿 VEGF水平比較 見表1。

表1 化療前各組 TNM分期、分化類型比較(ng/ml,±s)

表1 化療前各組 TNM分期、分化類型比較(ng/ml,±s)

注:與Ⅱ +Ⅲ期比較,*P＜0.05；與 NGT組比較,△P＜0.05

組別 TNM分期 分化類型Ⅱ+Ⅲ Ⅳ 分化好 分化差DM組 479.9±54.4 676.1±68.0*△ 590.1±67.8△ 636.3±75.5△IGR組 406.6±44.1 588.7±55.8* 475.3±57.2 502.2±65.2 NGT組 337.7±53.1 496.8±56.0* 412.2±55.8 429.1±63.5

2.2 化療前后各組 VEGF水平比較 見表2。

表2 化療前后各組 VEGF水平比較(ng/ml,±s)

表2 化療前后各組 VEGF水平比較(ng/ml,±s)

注:與化療前比較,*P＜0.05；與 DM組比較,△P＜0.05

組別 n 化療前 化療后DM組 21 643.2±65.1 518.9±68.6 IGR組 22 513.6±63.4 330.8±61.4*△NGT組 45 461.6±62.6△ 270.3±70.3*△

2.3 糖代謝異?；颊哐强刂魄闆r與血漿 VEGF水平 血糖控制理想(13例)、一般(20例)、差(10例)者 VEGF水平分別為(310.3±68.3)、(370.1±65.7)、(567.5±69.2)ng/ml,血糖控制理想及一般者明顯高于血糖控制差者,P＜0.05。

3 討論

腫瘤的生長依賴于血管的新生[2],而新生血管的生成受血管形成促進因子和血管形成抑制因子的共同調整。研究顯示,大量微血管生成是腫瘤發(fā)生發(fā)展的基礎,在眾多參與因子當中 VEGF是誘導腫瘤血管形成作用最強的生長因子[3],其誘發(fā)形成的腫瘤血管薄而且易斷裂,腫瘤細胞容易侵襲與轉移。多項研究證實,腫瘤患者與正常人相比血漿中有高水平表達的 VEGF。Dudek等[4]發(fā)現(xiàn),血清和血漿VEGF升高與腫瘤分期或不良預后呈正相關。Cheng等[5]認為,下調血管生成因子的表達,腫瘤新生血管減少,繼而降低腫瘤在原發(fā)灶的生長和侵襲能力。

VEGF作用于血管內皮細胞,在高血糖導致的糖尿病血管病變中亦發(fā)揮重要作用。研究顯示,糖尿病患者在動脈粥樣斑塊形成時激發(fā)了血管內皮細胞、血小板、單核細胞,產(chǎn)生大量 VEGF,同時由于粥樣硬化的形成,組織存在局部缺血,誘發(fā)和加重了組織細胞分泌 VEGF。文獻報道,動脈粥樣硬化形成時升高的 VEGF亦參與了血管內皮的修復,但同時導致血管通透性增加,使炎癥細胞和脂蛋白進入血管內皮下,進而加重動脈硬化,形成惡性循環(huán)。對于糖尿病患者,血漿 VEGF的量可能與高血糖對內皮細胞的損傷有關。本研究顯示,化療后血糖控制好的患者血漿 VEGF表達下降,提示嚴格控制血糖可以減輕血管內皮損害,可能有助于患者病情的恢復。

糖尿病和腫瘤間的關聯(lián)目前尚不清楚,但近期研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者腫瘤發(fā)病率高達 28.35%,遠遠高于普通人群各年齡段最高的發(fā)病率(1.16%)。糖尿病導致惡性腫瘤發(fā)病率增加的原因可能與二者有相似的遺傳基礎,都存在有細胞和體液免疫失調及內分泌激素紊亂,均存在較高的內皮生長因子和內皮素表達等因素有關。本研究發(fā)現(xiàn),治療前糖尿病組 VEGF水平明顯高于 IGR組和 NGT組。說明血糖升高可加重腫瘤患者的血管損傷,可能為促進腫瘤發(fā)展的重要因素。本研究還顯示,NGT組和IGR組化療后血漿 VEGF顯著下降,DM組下降程度無統(tǒng)計學意義,此與以往的研究[6]相似,提示化療藥物可減輕腫瘤患者血管內皮的損傷,但對高血糖導致的內皮損傷的治療作用差,推測在糖尿病患者的內皮損傷中除 VEGF外,尚有其他的細胞因子等多因素參與,機制更加復雜。

總之,在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中 VEGF起重要作用；血糖升高可加重血管內皮損害,導致病情更加復雜,治療難度增加。嚴格控制血糖可降低血漿VEGF水平,有助于血管內皮損傷的修復。

[1]侯振江,張宗英.血管內皮生長因子及其受體檢測在惡性腫瘤診療中的應用[J].診斷學理論與實踐,2005,4(1):86-87.

[2]Augustin HG,Breier G.Angiogenesis:molecular mechanisms and functional interactions[J].Thromb Haemost,2003,89(1):190-197.

[3]Poon RT,Fan ST,Wong J.Clinical implications of circulationg angiogenec factors in cancer patiente[J].J Clin Oncol,2001,19(4):1207-1225.

[4]Dudek AZ,Mahaseth H.Circulating angiogenic cytokines in patients with advanced non-small cell lung cancer:correlation with treatment response and survival[J].Cancer Inves,2005,23(3):193-200.

[5]Cheng SY,Huang HJ,Nagane M,et al.Suppression of glioblastoma angiogenicity and tumorigenicity by inhibition of endogenous exoression of vascular endothelial growth factor[J].Proc Natl Acad Sci USA,1996,93(7):8502-8507.

[6]熊莉,張燦珍,張曉娟,等.血管內皮生長因子在非小細胞肺癌中的表達及意義[J].臨床腫瘤學雜志,2006,11(5):336-338.