新型甲型H1N1流感重癥17例臨床特征分析

自2009年3月起在墨西哥、美國發(fā)現(xiàn)新型甲型H1N1流感患者以來，該病已經(jīng)在全世界范圍內(nèi)大流行[1]。進入秋冬季后，該病在中國流行人群出現(xiàn)重癥、危重癥和死亡病例，較夏季流行的溫和自限性H1N1流感有明顯重癥化傾向。北京佑安醫(yī)院作為收治甲型H1N1流感重癥患者定點醫(yī)院，于2009年10月至2009年11月收治了確診的17例危重癥患者，現(xiàn)將臨床資料總結(jié)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者17例均為2009年10月至2009年11月期間首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院住院并確診的危重癥、重癥患者，全部來自北京地區(qū)。資料中男性13例，女性4例，年齡最大62歲，最小2歲，平均年齡16.76歲，其中2歲到12歲11例，占本組病例64.71%，20歲到40歲者4例(23.53%)，50歲以上2例(11.76%)，有明確流感病例接觸史4例(23.5%)，4例有基礎(chǔ)病分別是急性淋巴性白血病、慢性肺氣腫、慢性支氣管炎和2型糖尿病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和2型糖尿病。見表1。危重癥5例，重癥12例。

1.2 確診標(biāo)準(zhǔn)

按照衛(wèi)生部甲型H1N1流感診療方案(2009年第三版)中診斷重癥與危重癥標(biāo)準(zhǔn)，實驗室確定為甲型H1N1流感病毒核酸檢測陽性[2-3]，并經(jīng)專家組會診而確立診斷。

1.3 治愈出院標(biāo)準(zhǔn)[4]

體溫正常，流感樣癥狀消失≥3天，無并發(fā)癥，臨床情況穩(wěn)定；流感樣癥狀消失后，次日起連續(xù)2天(每天1次)咽拭子甲型H1N1流感病毒核酸檢測均為陰性。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

表1 17例甲型HINI流感重癥、危重癥患者一般資料

上述患者分別記錄患者年齡、性別、體重、總住院天數(shù)、每天記錄患者咽拭子病毒定性情況，即病毒轉(zhuǎn)陰時間(即從發(fā)病出現(xiàn)臨床癥狀到病毒轉(zhuǎn)陰時間和藥物治療到病毒轉(zhuǎn)陰時間)、患者發(fā)病時的最高體溫(所有患者體溫均為腋下體溫)。記錄治療前與出院前兩次血常規(guī)、肝功能、心肌酶譜、胸片等項目。

2 結(jié)果與分析

2.1 高危因素

從表1中可以看出，17例甲型H1N1流感危重癥重癥患者屬于高危人群有5例。

在年齡分布上5歲以下有3例(17.64%)，6歲有3例(17.64%)，參照甲型H1N1流感診療方案(2009年第三版)對較易成為重癥病例的高危人群界定的年齡<5歲的兒童(年齡<2歲更易發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥)，本組資料也支持低年齡組的高危人群更容易發(fā)展為甲型H1N1流感重癥。

從有基礎(chǔ)疾病的4例(占23.6%)分析，兒童1例急性淋巴性白血病，1例慢性肺氣腫，大于50歲患者1例慢性支氣管炎和2型糖尿病，1例風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和2型糖尿病。

2.2 臨床表現(xiàn)

高熱是甲型H1N1流感危重癥和重癥首發(fā)癥狀和最主要臨床表現(xiàn)之一，本組患者有16例出現(xiàn)高熱(體溫38.6～40℃)，占94.1%，平均發(fā)熱持續(xù)時間3.6天。這與今年我國夏季流行的甲型H1N1流感高熱患者僅占20.1%(62/308，北京佑安醫(yī)院資料，論文待發(fā)表)有明顯不同。10例發(fā)熱為首發(fā)癥狀的患者體溫都在39℃以上，占本組病例58.8%，其中高熱和咳嗽同時出現(xiàn)有5例(29.4%)，其次首發(fā)咳嗽后發(fā)熱者有7例(49.4%)，咳嗽到出現(xiàn)發(fā)熱時間2～7天不等，平均4.7天，7例體溫都在38.6℃以上，但超過39℃以上者僅有3例。咳嗽并有痰者10例(58.8%)，其中痰粘7例(痰粘黃4例)，痰白粘或稀而量多4例。有喘憋癥狀者5例(29.4%)，這似乎提示出現(xiàn)咳嗽，痰粘或痰稀而量多繼而發(fā)熱者容易發(fā)展為重癥，其他癥狀有乏力8例，納差4例，腹瀉3例(1例嚴(yán)重便失禁)，便干3例，惡心2例，嘔吐2例，少氣3例，流涕4例，咽痛4例，寒戰(zhàn)3例。與我國今年夏季流行的甲型H1N1流感患者相比較，出現(xiàn)了重癥危重癥病例，患者體溫高、咳嗽咳痰和乏力明顯的特點。

2.3 并發(fā)癥

并發(fā)癥主要是肺炎，胸部X光片報告有肺炎15例(88.2%)，其中雙側(cè)肺炎10例，胸水3例。多臟器功能不全4例(23.5%)，全部有2型呼衰和心功能不全，1例為兒童，3例為38歲以上成人。在這4例多臟器功能不全患者中合并腎功不全2例，肝功能異常3例，心肌酶異常4例，感染性休克2例，上消化道出血1例。其他13例患者中合并血尿1例，病毒性腦炎1例，成人急性肺損傷1例，肝功異常7例，6例檢測了心肌酶譜全部異常。上述資料提示：甲型H1N1流感危重癥和重癥的主要合并癥是肺炎，但病變累及肝臟功能，心肌功能異常也很突出。危重癥患者合并多臟器、多系統(tǒng)損傷，也是導(dǎo)致死亡的主要原因。

2.4 實驗室檢查

2.4.1 病毒轉(zhuǎn)陰時間

甲型H1N1流感危重癥、重癥患者主要是感染H1N1流感病毒所引起的一系列臨床表現(xiàn)，因此在臨床實驗室中，主要檢測咽拭子病毒陰轉(zhuǎn)情況作為甲流治愈的標(biāo)準(zhǔn)。本組病例在出現(xiàn)癥狀到病毒陰轉(zhuǎn)時間上，多數(shù)在2到7天，平均4.2天；在給予治療到病毒陰轉(zhuǎn)時間上，多數(shù)在1到4天，平均1.88天。病毒消失時間與輕癥患者相似，但重癥患者病情在病毒消失后仍然持續(xù)加重，顯然病毒感染可能僅僅是病情加重或原有基礎(chǔ)病誘發(fā)加重的原因，病毒是否直接造成臟器組織持續(xù)損害及損傷機理還有待進一步研究。

2.4.2 外周血細(xì)胞分析

17例甲型H1N1流感確診患者入院前均行血常規(guī)檢查，其中外周血白細(xì)胞計數(shù)5例高于正常值上限，最高是11.9×109/L，復(fù)查后1例恢復(fù)正常，3例沒有改變。2例白細(xì)胞計數(shù)低于正常值下限，最低是3.45×109/L，治療后恢復(fù)正常。血小板異常7例，1例降低至28×109/L，5例升高，最高為441×109/L，且3例均在治療后出現(xiàn)血小板升高現(xiàn)象。

2.4.3 血液生化檢查

14例檢查了肝功能，10例肝功能異常。其中，治療前丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)異常2例，最高值166U/L，平均值45.56 U/L；治療后異常3例，最高值252U/L，平均值85.2 U/L。治療前天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)異常8例，最高值207U/L，平均值111.18 U/L；治療后異常4例，最高值788U/L，平均值140.5 U/L。治療前總膽紅素(TB)異常2例，最高值38.2μmol/L，平均值15.1μmol/L；治療后異常2例，最高值134.8μmol/L，平均值28.9 μmol/L。需要說明的是治療后ALT、AST最高值出自死亡的患者報告。

在10例檢測了心肌酶患者中全部出現(xiàn)異常。肌酸激酶(CK)治療前平均值388.75 U/L，治療后304.6 U/L，肌酸激酶同工酶(CK-MB)治療前平均值23.95 U/L，治療后29.26 U/L，乳酸脫氫酶(LDH)治療前平均值410.55 U/L，治療后394.40 U/L，羥丁酸脫氫酶(HBDH)治療前平均值296.55 U/L，治療后335.0 U/L。

上述資料分析看出，甲型H1N1流感重癥危重癥患者肝功能、心肌損傷在治療3～5天后仍有加重趨勢，可能說明甲型H1N1流感重癥危重癥患者肝功能、心肌損傷是漸進性、持續(xù)性的，需要積極搶救治療并密切觀察病情變化。

2.4.4 胸部X光片和心電圖

胸部X光片報告肺炎有15例(88.2%)，其中雙側(cè)肺炎10例，胸水3例。9例復(fù)查了第二次胸部X光片，報告肺炎開始吸收時間在2天1例，3天4例，4天2例，5天1例，7天1例，平均3.78天，2例出院胸片提示心肺未見異常，肺部炎癥完全吸收。

心電圖異常者9例(52.9%)中報告竇性心動過速5例，竇律不齊2例，竇性心動過緩1例。ST抬高、QT延長1例。

本組資料表明重癥患者多合并肺炎，且肺部炎癥可在3～4天開始吸收。但由于本組資料缺少患者肺部炎癥完全吸收時間的隨訪，不能確定重癥患者肺部炎癥與長期預(yù)后的關(guān)系。本組患者沒有心臟病基礎(chǔ)，心電圖異常表現(xiàn)為竇性心動過速、竇律不齊等，可能與患者高熱癥狀有關(guān)。

2.5 治療與轉(zhuǎn)歸

注意休息,加強營養(yǎng),多飲水。對于病情較重，體溫高患者給予磷酸奧司他韋膠囊(Oseltamivir，國藥準(zhǔn)字 J20040058，上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn))治療，小兒45 mg/次，成人75 mg/次，2次/天，共3～5天。同時部分患者按照衛(wèi)生部專家組制定的“甲型H1N1流感診療方案(2009年試行版第三版)[2]辨證論治，即給予中藥生石膏、知母、大黃、瓜蔞、浙貝母、杏仁、薄荷、金銀花、連翹、丹皮、西洋參、山萸肉加減，1天1劑，水煎服，分2～3次服用；或鮮竹瀝口服液，共3～5天。所有患者在上述治療同時，如合并細(xì)菌感染，給予相關(guān)抗生素。

經(jīng)上述處理后，16例甲流患者痊愈出院，1例死亡者為50歲并有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和2型糖尿病基礎(chǔ)病。

另外從表1也顯示住院天數(shù)<5天有11例(64.7%)，平均住院4.91天。中醫(yī)辨證以熱毒壅肺為主證型，使用中藥加奧司他韋膠囊7例(49.4%)，中藥治療5例(29.4%)，未用中藥或奧司他韋膠囊3例，奧司他韋膠囊治療2例(11.8%)。雖然本組觀察病例較少，但初步顯示中藥治療和中西醫(yī)結(jié)合治療是降低病死率的有效方法。

3 討論

2009年3月墨西哥和美國等先后發(fā)生甲型H1N1流感，同年4月30日中國衛(wèi)生部宣布將其納入《中華人民共和國傳染病防治法》規(guī)定的乙類傳染病。新型甲型H1N1流感病毒包含有豬流感、禽流感和人流感三種流感病毒的基因片段[5-6]?？茖W(xué)家分析了4月下旬的數(shù)據(jù)，顯示H1N1病毒的危險性相當(dāng)于曾奪走200萬人生命的1957年流感，但其致死性遠(yuǎn)沒有1918西班牙流感高[7]。美國疾病防控中心(CDC)[8]對美國境內(nèi)最初的642名甲型H1N1型流感確診患者進行分析，感染者中60%是18歲及以下人群，最常見癥狀是發(fā)熱和咳嗽。在我國，特別是進入秋冬季以來，甲型H1N1流感疫情從沿海向全國、從城市向農(nóng)村擴散，由輸入病例為主變?yōu)楸就翞橹鳎缮l(fā)病例向聚集疫情發(fā)展，由學(xué)校學(xué)生向機關(guān)成人多發(fā)發(fā)展。較夏季患者病情有加重，重癥、危重癥病例增多，是否與病毒變異有關(guān)尚未得到證實。

本組重癥、危重癥病例患者中屬于甲型H1N1流感診療方案(2009年第三版)界定的較易成為重癥病例的高危人群有5例，但從年齡界定本組5歲以下有3例(17.64%)，但6歲也有3例(17.64%)，總體看12歲以下患者占本組病例的64.71%。所以，是否就以5歲年齡為界判斷重癥病例的高危人群，筆者認(rèn)為應(yīng)該根據(jù)臨床病情客觀分析判斷。

從我們在夏季觀察的308例患者發(fā)病過程來看，有些患者是入院前體溫就達(dá)到最高，入院時體溫下降，也有一部分患者從入院時低熱到進院后體溫逐漸上升到最高，因此我們判定甲型H1N1流感發(fā)病經(jīng)歷發(fā)病期，體溫持續(xù)期，恢復(fù)期三個過程。本組資料顯示17例重癥、危重癥病例患者中16例高熱，占94.11%，首發(fā)癥狀高熱39℃以上占58.82%，其次咳嗽，咳痰粘稠或稀白量多，氣短喘憋等呼吸道癥狀也很突出，部分患者伴有乏力及消化道癥狀如納差，腹瀉(1例嚴(yán)重便失禁)，便干，惡心，嘔吐等，反映了重癥、危重癥患者發(fā)病初期臨床癥狀就比較嚴(yán)重，如果病后3天仍有高熱、咳痰、氣短喘憋應(yīng)該警惕病情有重癥化發(fā)展。這些特點與輕癥患者有明顯區(qū)別。

本組資料顯示重癥患者主要并發(fā)癥是肺炎(雙側(cè)更多見)，危重癥病例主要是多臟器功能不全，特別是合并2型呼衰和心功能不全，血生化檢測多數(shù)患者有心肌酶譜異常、肝功能異常和外周血白細(xì)胞計數(shù)異常。提示甲型H1N1流感危重癥和重癥的主要合并癥是肺炎，但也有嚴(yán)重肝功能、心肌功能受損害，危重癥患者合并多臟器、多系統(tǒng)損傷是導(dǎo)致死亡的主要原因。

甲型H1N1流感危重癥、重癥患者經(jīng)過治療可以實現(xiàn)病毒轉(zhuǎn)陰，病毒陰轉(zhuǎn)時間與輕癥患者相似，但重癥患者病情在病毒消失后仍然持續(xù)加重，是病毒直接造成臟器組織持續(xù)損害還是病毒感染誘發(fā)或加重了原有基礎(chǔ)病有待進一步研究。

甲流重癥患者表證期以風(fēng)熱襲表、正氣受損為特點，但表證期很短，病情迅速進入到里證期，表現(xiàn)熱毒壅肺、熱毒閉肺、甚至熱入營血迫血妄行而出血的特點。所以在治療開始就注意去邪兼有扶正，應(yīng)用了西洋參、山萸肉等扶正之品，收到較好臨床療效。

本文由于分析病例較少，尚難涵蓋甲型H1N1流感危重癥、重癥的臨床特點，有待擴大樣本后進一步分析。

[1]World Health Organization. Swine flu illness in the United States and Mexico-update2[DB/OL]. (2009-04-26). http://www.who. Int/csr/don/2009-04-26/en/index.html.

[2]中華人民共和國衛(wèi)生部. 甲型H1N1流感診療方案(2009年試行版第三版)[J]. 傳染病信息，2009，22(3)：1-3.

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[4]衛(wèi)生部甲型H1N1流感臨床專家組. 甲型H1N1流感確診病例出院標(biāo)準(zhǔn)(試行)[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2009，89(25)：1734.

[5]World Health Organization. Infection-like illness in the United States and Mexico-update2[DB/OL]. WHO Epidemic and Pandemic Alert and Response. (2009-02-24). http://www.who. Int/csr/don/2009-04-24/en/index.html.

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[7]CDC. Swine influenza A(H1N1)infection in two children-southern California，March-April 2009. MMWR 2009, 58：400-2.