石杉?jí)A甲治療輕、中度阿爾茨海默病有效性和安全性的Meta分析

任曉蕾，張海英，李玉珍（北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科，北京市 100044）

阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）又稱早老性癡呆，是以進(jìn)行性記憶和認(rèn)知功能損傷為特征的多病因因素參與的慢性退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是老年人群中繼心臟病、腫瘤、腦血管病之后的第四大殺手，嚴(yán)重危害人類健康[1]。隨著當(dāng)今世界人口老齡化的到來，該疾病將給世界各國(guó)帶來巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。AD的病程至今還不十分明了，已有研究結(jié)果表明，老年斑沉積、神經(jīng)元纖維纏結(jié)以及神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能缺損是AD重要的病理學(xué)表現(xiàn)[1]。腦內(nèi)膽堿能系統(tǒng)功能缺損是最早被證實(shí)參與AD的發(fā)病機(jī)制，膽堿酯酶抑制劑在AD對(duì)癥治療中取得了明顯進(jìn)展，是一類有治療前景的藥物。

石杉?jí)A甲化學(xué)名為（5R，9R，11E）-5-氨基-11-亞乙基-5，6，9，10-四氫-7-甲基-5，9-亞甲基環(huán)芳辛并（b）吡啶-2（1H）酮[2]，是一種可逆、高效、高選擇性的乙酰膽堿酯酶抑制劑，已在國(guó)內(nèi)許多城市醫(yī)院內(nèi)廣泛應(yīng)用，其價(jià)格遠(yuǎn)低于進(jìn)口藥安理申與艾斯能。與美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的同類藥物相比，石杉?jí)A甲具有作用時(shí)間長(zhǎng)、易透過血腦屏障及口服生物利用度高等多種優(yōu)點(diǎn)。本研究旨在通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法評(píng)價(jià)石杉?jí)A甲治療輕、中度AD的有效性和安全性，以期為臨床合理用藥提供依據(jù)和參考。

1 資料與方法

1.1 選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有治療組及對(duì)照組的平行設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，無論是否為單盲、雙盲。隨訪時(shí)間至少8周，病例數(shù)至少10例。治療組給予石杉?jí)A甲，對(duì)照組給予安慰劑；（2）年齡≥50歲，符合美國(guó)精神病協(xié)會(huì)的《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第四修訂版（DSM-Ⅳ）的癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表（MMSE）評(píng)分≤26分的輕、中度AD患者；（3）結(jié)局測(cè)量指標(biāo)包括治療前后的MMSE、日常生活活動(dòng)量表（ADL）、長(zhǎng)谷川癡呆量表（HDS）、韋氏記憶商（MQ）等評(píng)分，以及治療有效率、不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)等。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：患者除AD外患有可能導(dǎo)致癡呆的其他疾?。挥衅渌砥?、嚴(yán)重和不穩(wěn)定的疾病，或急性難以控制的疾?。换颊咭阎獙?duì)膽堿類藥物過敏；有長(zhǎng)期使用影響試驗(yàn)藥物安全性或有效性評(píng)價(jià)的其它藥物。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索Medline（1966～2007年）、Embase（1989～2007年）、Cochrane圖書館臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫（2007年第1期）及CBMdisc（1978～2007年）、CNKI（1979～2007年）。進(jìn)行數(shù)據(jù)庫檢索時(shí)，針對(duì)各類數(shù)據(jù)庫的特點(diǎn)，采取相應(yīng)的檢索策略和檢索式，英文檢索詞主要有“huperzine”、“Alzheimer disease”等；中文檢索詞主要有“石杉?jí)A甲”、“阿爾茨海默病”、“老年癡呆”等，納入文獻(xiàn)語種為英文和中文。

1.3 文獻(xiàn)評(píng)價(jià)與資料提取

由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立根據(jù)預(yù)定的納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并通過討論解決分歧。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量采用Jadad量表法進(jìn)行評(píng)價(jià)[3]，記分為1～5分，1或2分的試驗(yàn)將被視為低質(zhì)量，3～5分為高質(zhì)量[4]。提取資料項(xiàng)目包括方法學(xué)，隨機(jī)分配的病例數(shù)，人口學(xué)特征，干預(yù)和對(duì)照措施的種類、劑量、療程，測(cè)量指標(biāo)的變化，副作用發(fā)生情況等。

1.4 數(shù)據(jù)分析

統(tǒng)計(jì)軟件用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 4.2版軟件。計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR），計(jì)量資料采用權(quán)重的均差，兩者均以95%可信區(qū)間（CI）表示。當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果存在異質(zhì)性時(shí)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，反之用固定效應(yīng)模型分析。某些可能影響結(jié)果的重要因素，如研究權(quán)重的差異、試驗(yàn)周期的差異，通過剔除這些研究和進(jìn)行分層分析，以觀察同質(zhì)性和合并結(jié)果是否發(fā)生變化，從而判斷結(jié)果的穩(wěn)定性和強(qiáng)度。

2 結(jié)果

2.1 研究描述

通過逐一閱讀標(biāo)題、摘要或全文，找出治療AD且試驗(yàn)中帶有“隨機(jī)”的文章，再根據(jù)制定的文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，最后共納入5個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）[5～9]。納入的5篇文獻(xiàn)中2項(xiàng)為多中心研究，即徐嗣蓀（1995）和張振馨（2002）。5項(xiàng)研究中總病例數(shù)441例，其中石杉?jí)A甲組219例，對(duì)照組222例。5項(xiàng)石杉?jí)A甲治療AD隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的特點(diǎn)及質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1、表2。

表1 5項(xiàng)石杉?jí)A甲治療AD隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的特點(diǎn)Tab 1 Characteristics of the included 5 RCTs about huperzineAin the treatment ofAD

表2 5項(xiàng)石杉?jí)A甲治療AD隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)表Tab 2 Quality assessment of the research evidences of the included 5 RCTs about huperzineAin the treatment ofAD

2.2 MMSE評(píng)分改變的比較

MMSE用于判定患者的認(rèn)知功能，評(píng)分范圍為0～30分，得分升高表示病情改善。

5項(xiàng)試驗(yàn)石杉?jí)A甲組與安慰劑組治療前、后MMSE評(píng)分變化比較（隨機(jī)效應(yīng)模型）結(jié)果見圖1。采用隨機(jī)效應(yīng)模型（異質(zhì)性檢驗(yàn)：P＝0.0009）這5項(xiàng)試驗(yàn)治療末期MMSE值與基線值差值的合并治療效應(yīng)為2.66[1.63，3.68]（P＜0.00001），差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明石杉?jí)A甲顯著提高了輕、中度AD患者 MMSE 的評(píng)分。失效安全數(shù) Nfs＝K[（Z2－1.6452）]/1.6452（P＝0.05），計(jì)算得Nfs＝42，也就是說42個(gè)陰性的研究結(jié)果才可使本結(jié)論逆轉(zhuǎn)，這一數(shù)值遠(yuǎn)大于本研究納入的獨(dú)立試驗(yàn)數(shù)，說明發(fā)表偏倚的影響可能很小。

圖1 5項(xiàng)試驗(yàn)石杉?jí)A甲組與安慰劑組治療前、后MMSE評(píng)分變化比較（隨機(jī)效應(yīng)模型）Fig 1 Comparison of change of MMSE scores between huperzine A group and placebo groups in 5 RCTs（random effect model）

剔除5項(xiàng)研究中權(quán)重最大的（陽初玉2003），將剩余研究合并分析，采用固定效應(yīng)模型（異質(zhì)性檢驗(yàn)：P＝0.76），這4項(xiàng)試驗(yàn)治療末期MMSE值與基線值差值的合并治療效應(yīng)為2.25[1.71，2.78]（P＜0.00001），與總體合并效應(yīng)量相比有所變化，但統(tǒng)計(jì)學(xué)意義不變，說明總體分析結(jié)果較穩(wěn)定，剔除的研究對(duì)同質(zhì)性影響較大，但對(duì)MMSE評(píng)分的影響不足以逆轉(zhuǎn)分析結(jié)論。

在納入的5項(xiàng)獨(dú)立研究中試驗(yàn)周期有所差別，這可能給試驗(yàn)帶來異質(zhì)性，因此采用分層的方法對(duì)其進(jìn)行細(xì)化，以盡可能消除臨床和方法異質(zhì)性給分析結(jié)果造成的偏倚。按6周、8周、12周及16周MMSE值與基線值的差值進(jìn)行亞組分析。結(jié)果，6周亞組：張振馨（2002），治療效應(yīng)為1.91[1.27，2.55]（P＜0.00001）；8周亞組：劉福根（1995）、徐嗣蓀（1995）、柴新生（1998），異質(zhì)性分析P＝0.86，選固定效應(yīng)模型，合并治療效應(yīng)為2.00[1.26，2.74]（P＜0.00001）；12周亞組：張振馨（2002），治療效應(yīng)為2.51[1.74，3.28]（P＜0.00001）；16周亞組：陽初玉（2003），治療效應(yīng)為4.20[3.46，4.94]（P＜0.00001）。由以上數(shù)據(jù)可知，合并治療效應(yīng)隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)逐步增大，各分層結(jié)果差異均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4個(gè)亞組的Nfs分別為11、28、14、44，發(fā)表偏倚影響較小。

2.3 ADL評(píng)分改變的比較

ADL是用于判定患者日常生活活動(dòng)能力，評(píng)分范圍為20～80分，得分越高則生活活動(dòng)能力越差。

5項(xiàng)試驗(yàn)石杉?jí)A甲組與安慰劑組治療前、后ADL評(píng)分變化比較（隨機(jī)效應(yīng)模型）結(jié)果見圖2。采用隨機(jī)效應(yīng)模型（異質(zhì)性檢驗(yàn)：P＜0.0001），這5項(xiàng)試驗(yàn)治療末期ADL值與基線值差值的合并治療效應(yīng)為－4.76[－6.54，－2.98]（P＜0.00001），差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明石杉?jí)A甲顯著降低了輕、中度AD患者ADL的評(píng)分。計(jì)算Nfs＝45。

剔除5項(xiàng)研究中權(quán)重最大的（徐嗣蓀1995），將剩余研究合并分析，采用隨機(jī)效應(yīng)模型（異質(zhì)性檢驗(yàn)：P＜0.0001），這4項(xiàng)試驗(yàn)治療末期ADL值與基線值差值的合并治療效應(yīng)為－4.74[－7.28，－2.21]（P＜0.0002），與總體合并效應(yīng)量相差不多，說明總體分析結(jié)果較穩(wěn)定，剔除的研究對(duì)ADL評(píng)分的影響不足以逆轉(zhuǎn)分析結(jié)論。

圖2 5項(xiàng)試驗(yàn)石杉?jí)A甲組與安慰劑組治療前、后ADL評(píng)分變化比較（隨機(jī)效應(yīng)模型）Fig 2 Comparison of change of ADL scores between huperzine A group and placebo groups in 5 RCTs（random effect model）

按6周、8周、12周及16周ADL值與基線值的差值進(jìn)行亞組分析。結(jié)果，6周亞組：張振馨（2002），治療效應(yīng)為－2.36[－3.68，－1.04]（P＝0.0005）；8周亞組：劉福根（1995）、徐嗣蓀（1995）、柴新生（1998），異質(zhì)性分析P＝0.56，選固定效應(yīng)模型，合并治療效應(yīng)為－4.99[－5.93，－4.06]（P＜0.00001）；12周亞組：張振馨（2002），治療效應(yīng)為－1.92[－3.30，－0.54]（P＝0.006）；16周亞組：陽初玉（2003），治療效應(yīng)為－6.60[－7.87，－5.33]（P＜0.00001）。根據(jù)亞組分析結(jié)果，合并治療效應(yīng)除12周亞組有例外基本隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)逐步增大，各分層結(jié)果差異均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4個(gè)亞組的Nfs分別為3、117、1、37，8周亞組和16周亞組的納入試驗(yàn)數(shù)分別為3和1，說明這2個(gè)亞組的發(fā)表偏倚影響較小。

2.4 HDS評(píng)分改變的比較

HDS評(píng)分簡(jiǎn)單，不受文化程度影響，敏感性和特異性較高，是篩選AD治療方案較理想的工具?？偡址秶?～32.5分，得分升高表示病情改善[10]。

3項(xiàng)試驗(yàn)石杉?jí)A甲組與安慰劑組治療前、后HDS評(píng)分變化比較（隨機(jī)效應(yīng)模型）結(jié)果見圖3。采用隨機(jī)效應(yīng)模型（異質(zhì)性檢驗(yàn)：P＜0.00001），這3項(xiàng)試驗(yàn)治療末期HDS值與基線值差值的合并治療效應(yīng)為2.31[－1.03，5.65]（P＝0.18），表示治療組與對(duì)照組無差別。與固定效應(yīng)模型結(jié)果3.55[2.81，4.29]（P＜0.00001）比較，運(yùn)用2種模型計(jì)算后結(jié)果有較大差異，結(jié)論也不同，說明納入的3個(gè)獨(dú)立研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。因此，采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算結(jié)果，并進(jìn)行敏感性分析。

圖3 3項(xiàng)試驗(yàn)石杉?jí)A甲組與安慰劑組治療前、后HDS評(píng)分變化比較（隨機(jī)效應(yīng)模型）Fig 3 Comparison of change of HDS scores between huperzine A group and placebo groups in 3 RCTs（random effect model）

由圖3可見，“劉福根1995”研究的效應(yīng)量為－1.30[－3.22，0.62]，其置信限較大，并且跨越中線，很可能是引入異質(zhì)性的重要因素，將其排除后對(duì)其余2項(xiàng)研究進(jìn)行分析。這2項(xiàng)試驗(yàn)治療末期HDS值與基線值差值的合并治療效應(yīng)為4.06[2.06，6.05]（P＜0.0001），差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與上述3項(xiàng)試驗(yàn)的分析結(jié)果相反，說明“劉福根1995”研究的數(shù)據(jù)對(duì)整體分析結(jié)果的影響很大。上述3項(xiàng)試驗(yàn)的分析結(jié)果不可靠，有待更多高質(zhì)量臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的開展。計(jì)算Nfs＝－1。

2.5 MQ評(píng)分改變的比較

韋氏記憶量表（WMS）反映受試者記憶功能的概況和各方面記憶能力的特點(diǎn)，測(cè)驗(yàn)結(jié)果用MQ和分測(cè)驗(yàn)量表示，一般人群MQ范圍為90～110分，平均100分；分測(cè)驗(yàn)量范圍為7～13分，平均10分[10]。

3項(xiàng)試驗(yàn)石杉?jí)A甲組與安慰劑組治療前、后MQ評(píng)分變化比較（隨機(jī)效應(yīng)模型）結(jié)果見圖4。采用隨機(jī)效應(yīng)模型（異質(zhì)性檢驗(yàn)：P＝0.0006），這3項(xiàng)試驗(yàn)治療末期MQ值與基線值差值的合并治療效應(yīng)為6.41[2.34，10.48]（P＝0.002），差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明石杉?jí)A甲顯著提高了輕、中度AD患者M(jìn)Q評(píng)分。計(jì)算Nfs＝7。由于納入試驗(yàn)數(shù)只有3個(gè)，可能存在一定發(fā)表偏倚。

圖4 3項(xiàng)試驗(yàn)石杉?jí)A甲組與安慰劑組治療前、后MQ評(píng)分變化比較（隨機(jī)效應(yīng)模型）Fig 4 Comparison of change of MQ scores between huperzine A group and placebo groups in 3 RCTs（random effect model）

2.6 治療有效率的比較

在5項(xiàng)試驗(yàn)中有3項(xiàng)發(fā)表了相關(guān)的數(shù)據(jù)，對(duì)這3項(xiàng)試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)合并進(jìn)行Meta分析，采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）作為療效分析統(tǒng)計(jì)量。石杉?jí)A甲組與安慰劑組治療AD有效率比較（RR值-固定效應(yīng)模型）結(jié)果見圖5。采用固定效應(yīng)模型（異質(zhì)性檢驗(yàn)：P＝0.63），治療末期AD有效率的數(shù)據(jù)合并效應(yīng)量RR＝1.70[1.26，2.28]（95%CI），P＝0.0005，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明石杉?jí)A甲治療AD更為有效。計(jì)算Nfs＝10。

圖5 石杉?jí)A甲組與安慰劑組治療AD有效率比較（RR值-固定效應(yīng)模型）Fig 5 Comparison of effective rate on AD between huperzineAgroup and placebo group（RR-fixed effect model）

2.7 副作用比較

石杉?jí)A甲組與安慰劑組治療產(chǎn)生副作用例數(shù)比較（RR值-固定效應(yīng)模型）結(jié)果見圖6。采用固定效應(yīng)模型（異質(zhì)性檢驗(yàn)：P＝0.68），石杉?jí)A甲組與安慰劑組治療產(chǎn)生副作用例數(shù)的合并效應(yīng)量為RR＝1.43[1.04，1.97]（95%CI），P＝0.03，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明石杉?jí)A甲治療組較安慰劑組更易產(chǎn)生副作用。計(jì)算Nfs＝3，表明發(fā)表偏倚較大，應(yīng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行比較。

圖6 石杉?jí)A甲組與安慰劑組治療產(chǎn)生副作用例數(shù)比較（RR值-固定效應(yīng)模型）Fig 6 Number of cases with side effects in huperzine A group vs.placebo group（RR-fixed effect model）

3 討論

為了評(píng)估石杉?jí)A甲治療輕、中度AD的有效性和安全性，選擇MMSE、ADL、HDS和MQ的評(píng)分改變以及副作用發(fā)生率等指標(biāo)進(jìn)行比較。為了盡可能減小5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)之間由于基線數(shù)值、試驗(yàn)周期、病例特點(diǎn)等帶來的異質(zhì)性，定義石杉?jí)A甲組和對(duì)照組間凈變化的差值為治療效應(yīng)，并按照試驗(yàn)周期進(jìn)行亞組分析，合并效應(yīng)時(shí)將隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析，一定程度上消除了異質(zhì)性的影響?；诩{入文獻(xiàn)的Meta分析結(jié)果，認(rèn)為石杉?jí)A甲能有效改善和提高輕、中度AD患者的記憶和認(rèn)知功能，與對(duì)照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，發(fā)表偏倚影響較小。在藥物安全性方面，石杉?jí)A甲組較安慰劑組更易產(chǎn)生一些副作用，但多為輕度不良反應(yīng)，對(duì)治療影響不大。但由于樣本量較小，存在一些發(fā)表偏倚，有待更多高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的開展。

3.1 療效分析

石杉?jí)A甲是我國(guó)科學(xué)家劉嘉森等于1986年從民間草藥千層塔（蛇足石杉，Huperzia serrata）中分離得到的一種新型石松類生物堿有效單體[11]。石杉?jí)A甲具有多靶點(diǎn)作用，除抑制乙酰膽堿酯酶活性外，還可通過抗氧化應(yīng)激和抗細(xì)胞凋亡途徑對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生保護(hù)作用，對(duì)多種實(shí)驗(yàn)性記憶損害均有改善作用。

療效比較結(jié)果顯示，對(duì)輕、中度AD患者，石杉?jí)A甲顯著提高了MMSE的評(píng)分，顯著降低了ADL的評(píng)分，且合并治療效應(yīng)隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)逐步增大，發(fā)表偏倚均較小。此外，其還顯著提高了MQ評(píng)分，但由于納入試驗(yàn)數(shù)較少，可能存在一定發(fā)表偏倚。對(duì)于HDS評(píng)分改變的比較，經(jīng)敏感性分析，試驗(yàn)質(zhì)量的影響能逆轉(zhuǎn)結(jié)果，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行分析才能得出結(jié)論。有效率比較也顯示石杉?jí)A甲組較對(duì)照組更為有效。

3.2 安全性分析

安全性比較顯示，石杉?jí)A甲組較安慰劑組更易產(chǎn)生副作用。但由于納入文獻(xiàn)數(shù)較少，發(fā)表偏倚較大，故需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行比較才能得出正確結(jié)論。根據(jù)納入的文獻(xiàn)，石杉?jí)A甲組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，且一般不經(jīng)任何處理可自行消失或?qū)ΠY處理后緩解，一般未中斷治療。常發(fā)生的副作用為輕度的膽堿能興奮癥狀，如頭暈、惡心、食欲缺乏、腹痛等不良反應(yīng)。5項(xiàng)研究中，石杉?jí)A甲組退出試驗(yàn)的有3例，分別為：張振馨（2002）出現(xiàn)惡心和厭食而停藥1例，陽初玉（2003）2例因頭暈、惡心而停藥；對(duì)照組退出試驗(yàn)的有4例，分別為：張振馨（2002）出現(xiàn)胸悶、心動(dòng)過緩和頭痛各1例均退出試驗(yàn)，陽初玉（2003）2例因頭暈、惡心而停藥。由此可見，石杉?jí)A甲副作用相對(duì)較少，安全性較好，是治療AD患者認(rèn)知功能障礙和記憶障礙的較理想藥，而且石杉?jí)A甲價(jià)格較國(guó)外同類藥物低，有較好的推廣應(yīng)用前景。

3.3 本研究的局限性及對(duì)后續(xù)研究的啟示

考慮本研究納入的5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均有一定的樣本量和試驗(yàn)周期，筆者認(rèn)為本研究的結(jié)論有一定參考性。但本Meta分析所納入的文獻(xiàn)樣本例數(shù)較少，觀察時(shí)間較短，并且未用死亡率作為終點(diǎn)研究指標(biāo)，存在局限性，這些均可能影響本研究的結(jié)果。因此，有待于開展更嚴(yán)格的多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，以獲得更嚴(yán)謹(jǐn)客觀的臨床證據(jù)，進(jìn)一步綜合評(píng)價(jià)石杉?jí)A甲治療輕、中度AD的有效性和安全性。

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