國內(nèi)萘丁美酮治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效及安全性的Meta分析

劉 莉，蘇 婧，余 忠，徐婷婷（湖北隨州市中心醫(yī)院，隨州市 441300）

萘丁美酮是一種新型非酸性非甾體抗炎藥，具有廣譜的抗炎作用，對急慢性炎癥、風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、軟組織損傷均顯示出較強(qiáng)的生物活性?？诜笱杆俅x，經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為主要活性代謝物6-甲氧基-萘乙酸（6-MNA）而發(fā)揮藥理作用?，F(xiàn)已廣泛用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎等。近幾年國內(nèi)已有較多應(yīng)用萘丁美酮治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的文獻(xiàn)報道，本研究旨在利用Meta分析方法對國內(nèi)有關(guān)萘丁美酮治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價，以為臨床合理用藥提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1999年～2009年10月國內(nèi)生物醫(yī)學(xué)期刊公開發(fā)表的關(guān)于萘丁美酮治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效和安全性的臨床研究文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)收集

1.2.1 資料檢索。文獻(xiàn)檢索包括計算機(jī)與手工檢索。計算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫包括萬方數(shù)據(jù)醫(yī)藥信息系統(tǒng)、維普資迅-中文科技期刊數(shù)據(jù)庫及中國學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫。補(bǔ)充檢索鑒定的相關(guān)文獻(xiàn)附錄的參考文獻(xiàn)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)。（1）以萘丁美酮治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的對照試驗研究。無設(shè)盲要求，不受語種限制。（2）入選病例為符合美國風(fēng)濕病學(xué)會（ARA）1987年診斷標(biāo)準(zhǔn)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。（3）干預(yù)措施為治療組使用口服萘丁美酮，對照組使用其它藥物。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)。（1）回顧性分析文獻(xiàn)。（2）不能提供有效數(shù)據(jù)用于綜合分析的文獻(xiàn)。（3）重復(fù)發(fā)表、重復(fù)收錄或資料雷同的研究只保留其中質(zhì)量較好的研究。（4）與萘丁美酮聯(lián)合用藥的研究。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo)?？傆行屎筒涣挤磻?yīng)發(fā)生率，或原文中有原始表格，并能通過計算獲得上述統(tǒng)計值。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價

對每篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)由2位研究者用統(tǒng)一的質(zhì)量評價表格進(jìn)行資料提取和質(zhì)量評價，如2位研究員出現(xiàn)意見分歧，通過討論或有第3者協(xié)助解決。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊4.2.2版推薦的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，將研究質(zhì)量從高到低分為A、B、C三級。A級：低度偏倚，完全滿足4條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性最小；B級：中度偏倚，其中1條或1條以上的標(biāo)準(zhǔn)為部分滿足，有發(fā)生偏倚的中度可能性；C級：高度偏倚，其中1條或1條以上的標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，有發(fā)生偏倚的高度可能性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用RevMan 4.2.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。對于二分類資料采用相對危險度（RR）和95%可信區(qū)間（CI）表示；對于連續(xù)性資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）和95%CI表示。采用χ2檢驗進(jìn)行各試驗間的異質(zhì)性檢驗，如果P＞0.1，I2＜50%時，使用固定效應(yīng)模型，若存在異質(zhì)性，則應(yīng)分析異質(zhì)性的來源，去除異質(zhì)性。如異質(zhì)性仍存在，但臨床上提示存在同質(zhì)性，可進(jìn)行合并，則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。若異質(zhì)性過大導(dǎo)致不能合并則采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 研究資料的基本特征

初檢獲得93篇文獻(xiàn)，通過閱讀文題、摘要和全文，最終有9篇文獻(xiàn)被納入本次研究。所有文獻(xiàn)均未報道是否采用分配隱藏，有 5篇[1～5]描述了具體的隨機(jī)方法；5 篇[1～3，5，6]使用雙盲，3篇[4，6，7]為開放性試驗，1篇[7]未提及。有7篇文獻(xiàn)報告并分析了治療組與對照組的基線資料，分析顯示2組基線具有可比性。納入研究的具體基本特征和方法學(xué)質(zhì)量評價見表1。由于納入本次研究的9篇文獻(xiàn)的方法學(xué)資料評價不高（表1），其中有7 篇[1～6，9]為隨機(jī)對照試驗（RCT），2 篇[7，8]半隨機(jī)對照試驗（CCT），故將2篇CCT文獻(xiàn)剔除后再進(jìn)行敏感性分析。

表1 納入療效研究的原始文獻(xiàn)基本情況Tab 1 General information of literatures included in curative effect study

2.2 對萘丁美酮治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效比較的Meta分析

9項研究均報告了萘丁美酮治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效比較的計數(shù)結(jié)果，對照組涉及的藥物有萘普生、美洛昔康、雙氯芬酸鈉、尼美舒利及布洛芬5種常用治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物，治療時除1篇[4]為12周外，一般均為4周。各亞組間均無異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。萘丁美酮治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效RR合并值為1.11[95%CI（1.02，1.20），Z＝2.46，P＝0.01]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。由圖1可見，菱形處于中間線的右側(cè)，顯示了萘丁美酮治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效優(yōu)于對照組的趨勢。

2.3 對萘丁美酮治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎安全性比較的Meta分析

在納入的9項研究中均報告了萘丁美酮治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎不良反應(yīng)例數(shù)或發(fā)生率，其中治療組的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為消化道癥狀（如納差、胃燒灼感、胃痛、惡心、嘔吐、腹痛等）、頭痛、頭暈、皮疹、嗜睡、水腫等，共計92例；對照組的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為消化道癥狀（如納差、胃燒灼感、胃痛、惡心、嘔吐、腹痛等）、高血壓、頭痛、頭暈、耳鳴、皮疹、嗜睡、水腫等，共計154例，詳見表2。

表2 不良反應(yīng)發(fā)生情況Tab 2 The conditions ofADR

由于1篇文獻(xiàn)[5]報道某些病例發(fā)生不良反應(yīng)時有多種癥狀而重復(fù)計數(shù)導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生例數(shù)高于本組實際總?cè)藬?shù)，故剔除后進(jìn)行Meta分析。納入研究的異質(zhì)性檢驗：χ2＝21.51，df＝7，P＝0.003，I2＝67.5%，對原始資料進(jìn)行分析，第9項研究[9]對照組不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)54.0%，遠(yuǎn)高于其他研究，因此將此數(shù)據(jù)刪去后用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，其結(jié)果見圖2。結(jié)果顯示，除與萘普生[RR為0.46，95%CI（0.31～0.67），P＜0.0001]、雙氯芬酸鈉[RR為0.71，95%CI（0.41，1.22），P＝0.007]相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，萘丁美酮不良反應(yīng)的發(fā)生率更低外，其余各亞組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。RR合并值為0.71[95%CI（0.41，1.22），Z＝1.24，P＝0.21]，顯示出萘丁美酮治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組的趨勢。

2.4 敏感性分析

萘丁美酮治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效和安全性比較的Meta分析中，排除2項CCT的文獻(xiàn)后重新進(jìn)行Meta分析，結(jié)果與未排除前比較基本一致，說明萘丁美酮治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效和安全性比較的Meta分析結(jié)果較為可靠。

2.5 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的檢測

萘丁美酮治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效比較的漏斗圖見圖3。

由圖3可見，圖形左右并不對稱且不呈倒漏斗形，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較大。這可能與陰性結(jié)果的文獻(xiàn)不易發(fā)表、納入文獻(xiàn)研究方法質(zhì)量低下等因素有關(guān)。

3 討論

Meta分析是對既往具有相同研究目的的多個臨床研究結(jié)果進(jìn)行加權(quán)合并和綜合評價的一種統(tǒng)計分析方法，臨床應(yīng)用日趨廣泛。本研究利用Meta分析對9篇有關(guān)萘丁美酮與其它常用非甾體抗炎藥物治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究文獻(xiàn)結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評價，結(jié)果顯示萘丁美酮治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效優(yōu)于對照組、不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組的趨勢。本研究納入的9篇文獻(xiàn)雖均采用了隨機(jī)分組或平行對照的方法，且2組在病種、性別、年齡及病情程度等方面分布均衡，具有可比性，但多項研究存在著方法學(xué)質(zhì)量偏低，諸如在隨機(jī)化方法上闡述不詳、統(tǒng)計方法不確切以及發(fā)表偏倚等許多不足，可能會影響到結(jié)果的客觀性和可靠性，因此還有待于開展更嚴(yán)格的大樣本、多中心、雙盲RCT，以獲得更嚴(yán)謹(jǐn)、客觀的臨床證據(jù)。

綜上所述，萘丁美酮為患者提供了一種治療上的選擇，具有一定的療效和安全性，但由于本研究中納入文獻(xiàn)在質(zhì)量及數(shù)量上的局限，尚需在今后的臨床研究中進(jìn)行進(jìn)一步的驗證。

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