鹽酸倍他司汀含量測(cè)定的不確定度評(píng)估

梁春慧，宋更申

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，河北石家莊 050051；2.河北省藥品檢驗(yàn)所，河北石家莊 050011)

鹽酸倍他司汀(betahistine hydrochloride)是治療眩暈、不穩(wěn)定心絞痛等心血管疾病的常用藥。為了使測(cè)量數(shù)據(jù)的處理、測(cè)量結(jié)果的表達(dá)以及測(cè)量結(jié)果的質(zhì)量評(píng)定等方面更準(zhǔn)確、科學(xué)，根據(jù)中國(guó)實(shí)驗(yàn)室國(guó)家認(rèn)可委員會(huì)對(duì)認(rèn)可實(shí)驗(yàn)室在測(cè)量不確定度方面的要求，并參考有關(guān)文獻(xiàn)[1-5]，對(duì)電位滴定法測(cè)定鹽酸倍他司汀含量的不確定度進(jìn)行了測(cè)量和評(píng)估，從而找出影響不確定度的因素，為檢驗(yàn)報(bào)告提供科學(xué)依據(jù)，使實(shí)驗(yàn)的結(jié)果數(shù)據(jù)更準(zhǔn)確、可靠。同時(shí)，建立適用于各種滴定分析法不確定度的評(píng)估方法。測(cè)量不確定度，是經(jīng)典誤差理論發(fā)展和完善的產(chǎn)物，檢測(cè)結(jié)果的不確定度評(píng)定與表示，有助于提升檢測(cè)結(jié)果表達(dá)的客觀性。

1 儀器與試藥

DL50型自動(dòng)電位滴定儀（瑞士 Mettler toledo公司）；AE240型電子天平（瑞士Mettler toledo公司）；V30型卡爾費(fèi)休水分測(cè)定儀（瑞士Mettler toledo公司）；鹽酸倍他司汀樣品由國(guó)內(nèi)S公司提供，批號(hào)為2009-05-030，含量為99.2%；乙醇為分析純；0.1 mol/L氫氧化鈉滴定液（河北省藥品檢驗(yàn)所標(biāo)定，0.100 2 mol/L）。

2 方法與結(jié)果

2.1 測(cè)定法

取本品約0.1 g，精密稱(chēng)定，加乙醇50 ml使溶解，照電位滴定法（《中國(guó)藥典》2005年版附錄Ⅶ A），用氫氧化鈉滴定液(0.100 2 mol/L)滴定至第2個(gè)突躍點(diǎn)，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1毫升氫氧化鈉滴定液（0.1 mol/L）相當(dāng)于10.46 mg 的 C8H12N2·2HCl。

2.2 數(shù)學(xué)模型

鹽酸倍他司汀含量計(jì)算公式：

式中：W鹽酸倍他司汀—鹽酸倍他司汀稱(chēng)樣量，單位：g；G—鹽酸倍他司汀的水分；V（NaOH）—鹽酸倍他司汀消耗的NaOH溶液的體積，單位：ml；C（NaOH）—?dú)溲趸c滴定液的實(shí)際濃度，mol/L；TD—每1毫升氫氧化鈉滴定液(0.1 mol/L)相當(dāng)于10.46 mg的C8H12N2·2HCl。

2.3 各量值不確定度的識(shí)別和分析

2.3.1 滴定液消耗的體積的不確定度 該不確定度主要來(lái)自3個(gè)方面：①校準(zhǔn)不確定度，自動(dòng)電位滴定儀檢定證書(shū)給出的測(cè)量體積的不確定度為：±0.001 ml，滴定液的平均消耗體積為9.48 ml；②溫度，由于滴定時(shí)，實(shí)驗(yàn)室溫度受到了嚴(yán)格控制，溫度的影響可忽略不計(jì)；③儀器終點(diǎn)檢測(cè)，由于該方法終點(diǎn)檢測(cè)是采用DL50自動(dòng)電位滴定儀進(jìn)行終點(diǎn)判斷。該儀器計(jì)量證書(shū)中標(biāo)明電位值擴(kuò)展不確定度U95=0.05%，對(duì)于幾十毫伏到幾百毫伏的電位突躍來(lái)說(shuō)，儀器校準(zhǔn)不確定度對(duì)終點(diǎn)檢測(cè)影響很小，可忽略。

2.3.2 氫氧化鈉滴定液濃度的不確定度 氫氧化鈉滴定液給出的濃度的不確定度為±0.000 083 mol/L，按均勻分布換算成標(biāo)準(zhǔn)偏差為：0.000 083/=0.000 048 mol/L。

2.3.3 供試品稱(chēng)樣量W鹽酸倍他司汀的不確定度 從天平檢定證書(shū)上得到，最大允許誤差為：±0.1 mg，則一次稱(chēng)量的不確定度為0.1/1.96=0.052 mg。樣品稱(chēng)量重復(fù)性不確定度在50 g內(nèi)，稱(chēng)樣量變動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.07 mg，故重復(fù)性不確定度為0.07 mg。以上兩項(xiàng)合成的不確定度為：

2.3.4 水分的不確定度 水分測(cè)定儀檢定證書(shū)給出的測(cè)量重復(fù)性RSD=0.001% ，查 JJF1059-1999[3]概率分布情況的估計(jì)為矩形分布，則引用不確定度等于 姨 3 ·S，故標(biāo)準(zhǔn)偏差 S=品實(shí)際測(cè)得水分為0.3%。

2.4 鹽酸倍他司汀含量測(cè)定的合成不確定度

見(jiàn)表1。

表1 鹽酸倍他司汀含量的不確定度的有關(guān)量值Tab.1 Ponderance of source of uncertainty of the determination of betahistine hydrochloride

U[鹽酸倍他司汀含量（%）]=2.3×10-3×99.26%=0.23%

2.5 擴(kuò)展不確定度的給出

取置信概率為95%，由t分布確定包含因子k=2，將相對(duì)合成標(biāo)準(zhǔn)不確定度乘以包含因子得到相對(duì)擴(kuò)展不確定度。則擴(kuò)展不確定度為：2×0.23%=0.46%；測(cè)量結(jié)果表達(dá)為：鹽酸倍他司汀含量（%）=99.3%±0.5%，k=2。

3 討論

電位滴定法具有設(shè)備簡(jiǎn)單、操作簡(jiǎn)便、精確度高、人為誤差小等優(yōu)點(diǎn)。用該法測(cè)定鹽酸倍他司汀的含量，避免了指示劑法在判斷終點(diǎn)上的主觀性，使結(jié)果更加準(zhǔn)確可靠。

本文對(duì)測(cè)定過(guò)程中由滴定液、電子天平、自動(dòng)電位滴定儀、水分儀及重復(fù)性測(cè)定引入的不確定度進(jìn)行了評(píng)定，在實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中，為減少工作量，可預(yù)估算各分量所占的比例，去掉一些比例較小的分量，重點(diǎn)放在對(duì)不確定度貢獻(xiàn)較大的分量的評(píng)定上。

在鹽酸倍他司汀含量測(cè)定的不確定度的有關(guān)分量中，G貢獻(xiàn)最大，C(NaOH)和W（鹽酸倍他司?。┐沃?，V最小。這提示在鹽酸倍他司汀含量測(cè)定過(guò)程中，要嚴(yán)格控制水分的測(cè)定結(jié)果，以減小其對(duì)含量測(cè)定結(jié)果的影響。

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