優(yōu)化胰島素治療

編者按：隨著越來越多的證據(jù)顯示，及時啟用胰島素治療能夠帶來顯著的益處，我們這幾年一直在提倡及早啟用胰島素治療，但是，如何來優(yōu)化胰島素治療呢？下面請陸菊明教授來給大家介紹在優(yōu)化胰島素治療方面的經(jīng)驗。

陸菊明 解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師。中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會副主任委員、解放軍醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌專業(yè)委員會主任委員、全軍內(nèi)分泌專科中心主任、北京高血壓聯(lián)盟副會長。

陸教授您好，2007年版的中國2型糖尿病防治指南中建議，當(dāng)飲食、運動＋口服藥治療控糖效果不好時，應(yīng)該開始胰島素治療。那么起始胰島素治療時，應(yīng)該考慮使用哪種類型的胰島素？

英國2型糖尿病前瞻性研究（UKPDS）的主要研究者Robert Turner教授曾說：“UKPDS研究對當(dāng)前2型糖尿病治療的重要啟示之一是：我們沒有及時盡早地使用胰島素，也沒有充分、積極地使用?！蹦壳靶碌闹委熇砟钍牵涸诟啾Ａ籀录毎δ艿那闆r下，及時啟動胰島素治療。越來越多的證據(jù)告訴我們，及早啟用胰島素治療，將會獲得顯著的收益。而且，通過更加個體化的治療方案，胰島素的使用并不復(fù)雜。目前臨床上常用的胰島素有基礎(chǔ)胰島素，餐時胰島素以及預(yù)混胰島素，我們可以根據(jù)患者的個體血糖情況選擇合適的胰島素。例如，對于接受口服降糖藥治療A1C仍不達標(biāo)的2型糖尿病患者，既可以在繼續(xù)口服降糖藥的同時睡前注射一次長效基礎(chǔ)胰島素，也可以在停用胰島素促分泌劑改為每天注射兩次預(yù)混胰島素，通過恰當(dāng)?shù)匮潜O(jiān)測和胰島素劑量調(diào)整，幫助患者實現(xiàn)達標(biāo)。

理想的胰島素治療應(yīng)能模擬生理性胰島素分泌。隨著時代的進步，生活質(zhì)量的提高，人們的生活作息時間越來越多變，需要更加符合生理，更加簡便的治療方案。隨著第一個真正長效基礎(chǔ)胰島素類似物甘精胰島素（來得時?）的問世，基礎(chǔ)胰島素作為胰島素起始治療方案已越來越被臨床接受。2007年中國2型糖尿病防治指南中指出，對于2型糖尿病患者，基礎(chǔ)胰島素是口服降糖藥（OAD）失效時實施OAD+胰島素聯(lián)合治療的首選用藥。2009年，美國糖尿病學(xué)會（ADA）/歐洲糖尿病研究學(xué)會（EASD）更新了2型糖尿病高血糖管理共識，基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合OAD被認(rèn)為是得到充分驗證的核心治療方法。

基礎(chǔ)胰島素已經(jīng)被國內(nèi)外的指南共識推薦為OAD失效時實施OAD+胰島素聯(lián)合治療的首選用藥，那么對于臨床常用的基礎(chǔ)胰島素該如何選擇？

2007中國糖尿病指南指出，理想的基礎(chǔ)胰島素作用能持續(xù)24小時，無明顯峰值，避免空腹和餐前低血糖。而目前臨床上應(yīng)用廣泛的甘精胰島素恰恰具備了以上優(yōu)勢：甘精胰島素作為基礎(chǔ)胰島素，作用時間長達24小時，且無明顯峰值，不但能更好地模擬生理性基礎(chǔ)胰島素分泌，避免空腹和餐前低血糖，而且一天一次用藥，使用簡便。與OAD聯(lián)合則可減少胰島素使用劑量，從而減少與胰島素相關(guān)的不良效應(yīng)，如體重增加、低血糖風(fēng)險等。

一項來自歐洲的研究1觀察了在亞莫利基礎(chǔ)上加用來得時與NPH療效的差別。研究人員共入選695例既往服用口服藥治療血糖控制不理想的2型糖尿病患者，在每日服用亞莫利3mg的基礎(chǔ)上隨機將其分別分入清晨注射1次來得時組、睡前注射NPH組、睡前注射來得時組，逐漸調(diào)整劑量使空腹血糖達到5.56mmol/L，治療24周。研究結(jié)束時，平均糖化血紅蛋白（A1C）濃度在來得時清晨注射組、NPH睡前注射組及來得時睡前注射組分別下降1.24%、0.84%和0.96%，前兩者差異具有顯著性意義（p=0.001），同時上述3組夜間低血糖的發(fā)生率在來得時清晨注射組最低，與NPH組相比具有顯著性差別。本研究證實在聯(lián)合等劑量同種藥物基礎(chǔ)上，來得時與NPH相比能更有效降低A1C,而且安全性更好。

甘精胰島素（來得時?）是比較理想的基礎(chǔ)胰島素。那么，對目前臨床上存在的部分預(yù)混胰島素治療欠佳者是否可以改為甘精胰島素聯(lián)合OAD治療呢？

預(yù)混胰島素可同時提供基礎(chǔ)及餐時胰島素，并減少了注射次數(shù)，在臨床有著廣泛的應(yīng)用。同時，預(yù)混胰島素由于其固定的配比，需要餐前注射，及注射時需要搖勻，因此對于部分病人在使用預(yù)混胰島素時可能出現(xiàn)以下臨床問題：血糖控制欠佳、頻發(fā)低血糖事件（夜間，餐前）、體重增加、飲食生活受限、依從性不佳等2。

對于預(yù)混胰島素控制不佳是否可以轉(zhuǎn)為甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥（OAD）治療，需辯證地看待這個問題。糖尿病是一種進展性疾病，B細胞功能隨著病程逐漸衰竭，對于部分病人，需要多次強化治療。而另外還存在著一些病人，其B細胞功能尚可，對于這部分病人，我們可以嘗試轉(zhuǎn)用一次基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥的治療方案，目前也有幾項循證研究數(shù)據(jù)支持這一轉(zhuǎn)換方案。如一項OPTIMIZATION 研究3，對既往接受預(yù)混胰島素治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者進行研究，結(jié)果顯示，接受甘精胰島素治療16周后，患者的HbA1c水平明顯下降（P＜0.001），HbA1c及FBG的達標(biāo)率及患者治療滿意度明顯提高。臨床還有部分病人，剛診斷時有嚴(yán)重高血糖，有糖毒性作用，經(jīng)多次胰島素治療后糖毒性逐漸消失，胰島功能部分恢復(fù)。也可嘗試轉(zhuǎn)用一次基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥的治療方案。

同時需要強調(diào)，每一種藥物，治療方式都有其適合的人群。當(dāng)考慮預(yù)混控制不佳患者是否合適轉(zhuǎn)為甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥(OAD)治療時應(yīng)綜合考慮患者的病情、病程、治療依從性等諸多因素，基于幾項研究3，4，5具有以下特征的患者可采用轉(zhuǎn)換治療策略：(1)預(yù)混胰島素血糖控制不佳（FPG 約 為 10 mmol/L，HbA1c<9%）；(2)頻發(fā)低血糖，有嚴(yán)重低血糖或夜間低血糖；(3)體重明顯增加的患者；(4)生活質(zhì)量差，如注射次數(shù)多，時間或場合不便，必須加餐或進餐時間受限等；(5)尚存一定β細胞功能的患者。

最后，請您再談下臨床實踐中，甘精胰島素的起始調(diào)整方案

甘精胰島素是目前SFDA批準(zhǔn)的可一天一次注射的基礎(chǔ)胰島素類似物。建議在睡前或早晨進行皮下注射。

圖1

初始劑量

對于OAD控制不佳加用來得時治療：推薦初始劑量為0.2IU/Kg；

對于預(yù)混控制不佳轉(zhuǎn)為來得時聯(lián)合OAD治療：推薦初始劑量為原預(yù)混胰島素總量×0.6*

劑量調(diào)整

設(shè)定空腹血糖目標(biāo)值，采用2-4-6-8周調(diào)整方案（圖1），推薦維持日劑量：>0.4 IU/Kg**。

積極加用口服藥

口服藥的選擇以促泌劑(如亞莫利)及二甲雙胍為主，根據(jù)口服藥說明書積極調(diào)整方案和劑量。

*來得時?起始劑量=一日兩次預(yù)混胰島素(70/30)總劑量×0.7×0.8≈0.6

0.7 =預(yù)混胰島素(70/30)中NPH的含量,0.8=預(yù)混胰島素(70/30)中NPH日總量的80%

**幾項甘精胰島素研究終點時平均劑量（TTT6，INITIATE7,APPOLLO8,INSIGHT9,LANMET10）

1．Glimepiride Combined with Morning Insulin Glargine, Bedtime Neutral Protamine Hagedorn Insulin, or Bedtime Insulin Glargine in Patients with Type 2 Diabetes.A randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2003; 138: 952-959.

2．Rizvi AA,et al.Insulin 2007;2:68-79.

3．楊文英，等.湘雅論壇壁報，發(fā)表于2010年4月

4．Hammer H,Klinge A.Int JClin Pract 2007，61(12):2009-18

5．卜石、郭曉蕙、楊文英,等.中華醫(yī)學(xué)雜志2007年11月27日第87卷第44期

6.Riddle M et al. Diabetes Care.2003;26:3080-3086.

7. Yki-Jarvinen et al. Diabetes Care 2007;30:1364.

8. Bretzel et al.Lancet 2008;371:1073.

9. Gerstein et al.Diabetic Medicine 2006; 23:736.

10. Yki-Jarvinen et al.Diabetologia 2006;49: 442-51.