1型糖尿病患者成年身高與微血管并發(fā)癥的關(guān)系

瓦登 等

引言

雖然1型糖尿病診療技術(shù)在不斷發(fā)展，但其并發(fā)癥仍然是導(dǎo)致患病率和死亡率增加的主要原因。其中，最嚴(yán)重的并發(fā)癥是糖尿病腎病，它與終末期腎功能衰竭、心血管疾病及過(guò)早死亡顯著相關(guān)。

為了預(yù)防和延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，篩查高危人群從而使其能夠接受集中治療和隨訪尤為必要。目前比較明確的糖尿病腎病危險(xiǎn)因素包括血糖控制不佳、病程長(zhǎng)、微量白蛋白尿、高血壓、男性、易感種族以及吸煙。

流行病學(xué)研究表明，身材矮小與不良健康結(jié)局有關(guān)，尤其是心血管疾病。另外，身材矮小還與高血壓、早期動(dòng)脈硬化、糖耐量異常、2型糖尿病、妊娠糖尿病和子癇前期等均有關(guān)系。身材矮小可能是胚胎時(shí)期及幼兒早期生長(zhǎng)發(fā)育不良的標(biāo)志，甚至與成年后慢性疾病的發(fā)生也有關(guān)。糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制可能與多種因素有關(guān)，主要是內(nèi)皮功能障礙、慢性低度炎癥以及胰島素抵抗。最近，我們報(bào)道了子癇前期是1型糖尿病女性患者發(fā)生腎臟病變的危險(xiǎn)因素。但是，身材矮小與糖尿病并發(fā)癥的關(guān)系尚未明確。因此，我們?cè)趦山M1型糖尿病人群中探討了二者的關(guān)系——芬蘭糖尿病腎病研究（FinnDaine）和糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)（DCCT）。

研究設(shè)計(jì)與方法

芬蘭糖尿病腎病研究

目前研究資料包括芬蘭糖尿病腎病橫斷面研究的數(shù)據(jù)，芬蘭糖尿病腎病研究是一項(xiàng)綜合性的全國(guó)范圍的多中心研究，旨在探討1型糖尿病腎臟病變的臨床、生化、環(huán)境及遺傳危險(xiǎn)因素。參與的研究中心包括五所大學(xué)中心醫(yī)院中的四家門診診所、全部中心醫(yī)院、絕大部分地區(qū)性醫(yī)院（27所）以及31個(gè)主要的初級(jí)衛(wèi)生保健中心。常規(guī)就診的1型糖尿病患者（ICD-10 code E10）被邀請(qǐng)參加研究。身高的測(cè)量通過(guò)固定在墻上的測(cè)距儀完成。測(cè)量體重時(shí)要求患者穿較薄的衣服。腰臀圍和血壓均需測(cè)量。主治醫(yī)生根據(jù)醫(yī)療記錄完成關(guān)于并發(fā)癥及用藥情況的標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查表。調(diào)查問(wèn)卷中的吸煙史（既往和現(xiàn)在）和社會(huì)等級(jí)（分為非技術(shù)/技術(shù)藍(lán)領(lǐng)，非技術(shù)/技術(shù)白領(lǐng)，農(nóng)場(chǎng)主和其他）方面的資料由患者自己完成。每位患者均簽署知情同意書，研究方案的實(shí)施符合赫爾辛基宣言。

研究中心提供了最近三次的尿白蛋白分泌率（UAERs）。2002年以后，24小時(shí)尿采集完畢后采用放射免疫檢測(cè)法和免疫濁度檢測(cè)法統(tǒng)一檢測(cè)。大量蛋白尿定義為三次連續(xù)留尿檢測(cè)，至少兩次UAER≥ 300mg/24h或 UAER≥ 200μg/min。微量蛋白尿定義為30≤UAER＜300mg/24h或20≤UAER＜200μg/min。終末期腎臟疾?。‥RSD）定義為需要血液透析、腹膜透析或者腎臟移植來(lái)維持生命。糖尿病腎病則定義為大量蛋白尿或ESRD。視網(wǎng)膜病變資料來(lái)源于醫(yī)療記錄，分為背景性和增殖性病變（需激光治療）。心血管疾病定義為既往有如下病史：有癥狀的冠心病、心肌梗死、冠脈手術(shù)（旁路手術(shù)或血管成形術(shù)）、中風(fēng)、截肢和外周血管手術(shù)。

腎臟功能（估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR））是根據(jù)Cockcroft-Gault公式校正了體表面積后計(jì)算得到的。胰島素敏感性使用葡萄糖利用率（eGDR）的公式計(jì)算。最近一次的糖化血紅蛋白值由研究中心提供。

數(shù)據(jù)分析時(shí)，納入標(biāo)準(zhǔn)為：1型糖尿病患者，起病年齡在18歲到35歲，且起病1年內(nèi)開始持續(xù)使用胰島素。鑒于可能會(huì)繼續(xù)生長(zhǎng)發(fā)育的原因，排除了年齡小于18歲的患者。FinnDaine數(shù)據(jù)庫(kù)中有3968名1型糖尿病患者的身高資料。

DCCT

為了驗(yàn)證FinnDaine研究結(jié)果的可重復(fù)性，我們使用了DCCT公布的數(shù)據(jù)。在http://www.gcrc.umn.edu/gcrc/downloads/dcct.html網(wǎng) 頁(yè)上。簡(jiǎn)而言之，DCCT將1441名年齡在13～39歲之間的1型糖尿病患者隨機(jī)分為強(qiáng)化和常規(guī)治療組，以比較糖尿病并發(fā)癥發(fā)病狀況。基線資料中沒有患者發(fā)生糖尿病腎病。根據(jù)腎臟功能狀態(tài)，腎臟病分級(jí)如下：1級(jí),UAER<40mg/24h；2級(jí),40～ 70mg/24h；3級(jí) ,70～ 200mg/24h；4級(jí) ,200～ 300mg/24h；5級(jí) ,>300mg/24h；6級(jí) ,>300mg/24h且GFR<70ml/min/1.73m2。腎臟功能分級(jí)取決于隨訪過(guò)程中腎臟病變的最高級(jí)別。視網(wǎng)膜病變是根據(jù)ETDRS的糖尿病視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度判定標(biāo)準(zhǔn)的簡(jiǎn)化終極版本進(jìn)行分級(jí)?；颊呖煞譃?至23個(gè)等級(jí)，而每個(gè)等級(jí)都是基于EDTRS要求的10到85個(gè)水平而劃分的，同時(shí)收集身高資料。考慮到可能會(huì)繼續(xù)生長(zhǎng)的緣故，年齡小于18歲的患者在入組時(shí)即被排除，最終有1246個(gè)患者納入分析。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使 用 SPSS15.0.1軟 件（SPSS,Chicago,IL）。身高數(shù)據(jù)同時(shí)作為連續(xù)變量和分類變量進(jìn)行分析，并按照從出生開始每十年間隔分層，層內(nèi)按照身高四分位數(shù)分組，以便把身高的自然增長(zhǎng)的影響降到最小。連續(xù)變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示。分類變量用百分率表示。對(duì)于連續(xù)變量，若符合正態(tài)分布，組間比較采用方差分析，否則采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。對(duì)于分類變量，采用χ2檢驗(yàn)來(lái)比較組間率。當(dāng)需要校正年齡和病程時(shí)，對(duì)連續(xù)變量和分類變量分別進(jìn)行方差分析和logistic回歸分析以校正年齡和病程的混雜。對(duì)于橫斷面資料的多因素分析，使用多元logistic回歸模型。縱向數(shù)據(jù)的分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。

結(jié)果

FinnDaine研究

總共收集了3968名成人1型糖尿病患者（男性2,032人,女性1,936人）的身高資料,平均年齡為37.8±11.5歲（18～77.9歲）,平均病程 23.0±12.0年，BMI 25.0± 3.5kg/m2,A1C 8.5±1.5%。男女身高分別為177.3±7.0cm和164.1±6.3cm。平均起病年齡為14.8±8.5歲，其中，小于18歲的患者占67.4%。近年來(lái)出生隊(duì)列的成人身高呈現(xiàn)一個(gè)持續(xù)增長(zhǎng)的趨勢(shì)（資料未顯示）。所有病人當(dāng)中，56.7%的患者尿白蛋白排泄率正常，12.5%的患者有微量白蛋白尿，14.5%的患者有大量白蛋白尿，6.9%患者有終末期腎病。9.4%的患者因?yàn)槟蛄渴占蛔愣鵁o(wú)法判斷腎功能狀況。35.3%患者有需行激光治療的視網(wǎng)膜病變，9.8%的患者患有心血管疾病。

表1顯示的是根據(jù)身高四分位數(shù)分組后的患者的臨床特征的比較。身材矮小患者血糖控制及血脂狀況較差，抗高血壓藥物和每公斤體重胰島素用量較大，且微量白蛋白尿，糖尿病腎病，需激光治療的視網(wǎng)膜病變和心血管疾病的發(fā)生率較高。由于按照出生開始10年間隔分層，各組間的年齡沒有差異。然而，由于患者起病年齡的不同，各組間病程具有差異。校正病程的因素后，身材矮小與糖尿病腎病和視網(wǎng)膜病變?nèi)源嬖谳^強(qiáng)的相關(guān)性，但未發(fā)現(xiàn)其與心血管疾病相關(guān)。在表1中，根據(jù)男女不同的并發(fā)癥情況，我們發(fā)現(xiàn)發(fā)生微量白蛋白尿的患者的身高絕對(duì)值較尿白蛋白正常者的小，這一點(diǎn)在男女性別中均是如此。

不同的各身高四分位組間患者在從確診糖尿病到發(fā)生腎臟病變的時(shí)程上沒有差別（P=0.395）。同樣，其發(fā)展至需行激光治療的增殖性視網(wǎng)膜病變的時(shí)程也沒有差別（P=0.675）。男性患者身高與UAER和eGDR的Spearman相關(guān)系數(shù)分別為0.11和0.18，P值均小于0.001，而女性患者身高與UAER和eGDR的Spearman相關(guān)系數(shù)分別為0.10和0.13，且P值均小于0.001。

為校正混雜因素的影響，我們采用多元回歸分析（表2）。除了常規(guī)的危險(xiǎn)因素如病程、A1C、血壓、男性、吸煙以及社會(huì)等級(jí)外，我們還發(fā)現(xiàn)身材矮小與糖尿病腎病和需行激光治療治療的視網(wǎng)膜病變獨(dú)立相關(guān)。

為了探討身高對(duì)群體效應(yīng)的影響，我們根據(jù)身高四分位數(shù)和出生開始十年間隔分層分組，進(jìn)一步分析腎臟病變和視網(wǎng)膜病變的患病率（圖1A和B），發(fā)現(xiàn)不同組內(nèi)均有相關(guān)性。而且，在排除了糖尿病腎病后，發(fā)現(xiàn)需行激光治療的視網(wǎng)膜病變與身材矮小仍存在高度相關(guān)（圖1C）。研究發(fā)現(xiàn)起病年齡與患者身高相關(guān)（表1），因此，我們按照起病年齡進(jìn)行了分組（圖1D）。發(fā)現(xiàn)在起病年齡小于5歲和在5歲至12.9歲之間，且身材矮小的患者發(fā)生腎臟病變的風(fēng)險(xiǎn)較高。而起病年齡在13至18歲之間的患者中沒有發(fā)現(xiàn)這種情況（圖1D）。視網(wǎng)膜病變發(fā)病情況與腎臟病變類似（數(shù)據(jù)未列出）。在起病年齡大于18歲的患者中，我們并未發(fā)現(xiàn)身材矮小腎臟病病變之間具有顯著性趨勢(shì)：身高小于QL和大于QL組患者糖尿病腎病患病率分別為17.0%和11.9%（P=0.058）。此外，我們通過(guò)logistic回歸矯正了糖尿病病程中，線性生長(zhǎng)期（18歲以前）的影響后，發(fā)現(xiàn)身高和腎臟及視網(wǎng)膜病變無(wú)相關(guān)性（表2）。由于糖尿病病程因素之間可能存在共線性，我們?cè)谧罱K模型（模型9）中忽略了所有病程因素，其主要結(jié)果并未發(fā)生改變。

DCCT研究

共有1246名患者納入研究，其中男性666名，女性580名，96.8%為白人?；€水平時(shí)，平均年齡為28.7±5.7歲（18歲～39歲），病程5.8± 4.3年，BMI 23.6±2.8 kg/m2，A1C 8.8±1.5%，平均身高：男性，178.7±7.1cm，女性，164.9±6.1cm，平均起病年齡為22.9±7.2歲，小于18歲的患者占總?cè)巳旱?5.6%。

身材矮小與患者起病年齡低、病程較長(zhǎng)以及每公斤體重胰島素用量較大呈正相關(guān)（表3）?；?/p>

線資料顯示患者身高與腎臟功能無(wú)相關(guān)性（表3）。然而，由于腎臟病變是DCCT入組的排除標(biāo)準(zhǔn)之一，沒有患者發(fā)生腎臟病變。研究結(jié)束時(shí)，身高小于QL的患者組中有8.4%發(fā)生4～6級(jí)腎臟病變，而身高大于QL的患者組有3.1%發(fā)生腎臟病變，兩組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.001）。起病年齡大于18歲的患者中，與上述分組相應(yīng)的患病率分別為5.4%和2.5% (P=0.039)。對(duì)4～6級(jí)腎病的進(jìn)展過(guò)程進(jìn)行Cox模型回歸分析，結(jié)果顯示，在調(diào)整了常見危險(xiǎn)因素及18歲之前的糖尿病病程后，身高小于QL的患者發(fā)生腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)是身高大于QL的患者的2.39倍（表4）。在最終模型（模型11）中忽略總病程的影響沒有改變主要結(jié)果。

表1 ：FinnDiane研究中根據(jù)出生開始10年間隔分層層內(nèi)患者身高四分位數(shù)分組的臨床特征比較

圖1.A：按身高四分位數(shù)和出生開始十年間隔分層分組后，各組糖尿病腎病的患病率及OR值 (95% CI)。X軸：身高的四分位數(shù)間距；Y軸：糖尿病腎病的患病率（白蛋白尿、透析、腎移植）；Z軸：按年齡劃分，每十年為一組計(jì)算各組身高的OR值，分析各組中身高與患病率的相關(guān)性。余三個(gè)圖與A同理，僅入組的限定條件不同。B：按身高四分位數(shù)和十年出生間隔分組后，各組行激光治療的視網(wǎng)膜病變的患病率及OR值 (95% CI)。C：在B的基礎(chǔ)上，排除了伴有糖尿病腎病者，并列出了各組視網(wǎng)膜病變的ORs (95% CI)。D：按糖尿病的起病年齡分組后，各組糖尿病腎病的患病率及OR值(95% CI)。

表2 ：FinnDiane研究中采用多元logistic回歸分析各因素與糖尿病腎病和增殖性視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性

基線資料顯示身高與視網(wǎng)膜病變無(wú)相關(guān)性，而研究結(jié)束時(shí)發(fā)現(xiàn)身高小于QL組比大于QL組的視網(wǎng)膜發(fā)生率較高，ETDRS≥6級(jí)（輕度背景性視網(wǎng)膜病變，21.8% vs.14.0%, P = 0.001）及ETDRS≥12級(jí)（輕度增殖性視網(wǎng)膜病變，6.3%vs.2.9%, P = 0.008）。相應(yīng)地，對(duì)于糖尿病起病年齡大于18歲的患者，ETDRS≥6級(jí)，12.4%vs.10.1%（P = 0.360）；ETDRS≥ 12級(jí)，2.0%vs.1.1%（P = 0.346）。Cox回歸模型顯示，隨訪過(guò)程中患者身高矮小與發(fā)生EDTRS≥ 12級(jí)病變不具有獨(dú)立相關(guān)性。對(duì)于神經(jīng)病變（按照DCCT定義），其結(jié)果與腎臟病變和視網(wǎng)膜病變相反，身高較高的患者的發(fā)病率增加（表3）。

討論

在FinnDaine研究中，我們發(fā)現(xiàn)無(wú)論男女1型糖尿病患者身材矮小與腎臟病變和視網(wǎng)膜病變均相關(guān)。同時(shí)，其與微量白蛋白尿的患病率亦相關(guān)。此外，當(dāng)排除糖尿病腎病的患者后，身材矮小與視網(wǎng)膜病變?nèi)韵嚓P(guān)。這也表明身材矮小與視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性并不僅僅是由腎臟疾病的伴隨病變所致。DCCT縱向研究結(jié)果也論證了FinnDaine橫斷面資料得出的結(jié)論，即身材矮小的患者視網(wǎng)膜病變和腎臟病變的發(fā)病率均升高。

成人身高與腎臟病變發(fā)生可能存在相關(guān)性的結(jié)論是由Rossing等提出的，研究者指出1型糖尿病合并糖尿病腎病的患者身高較無(wú)腎病者矮小，然而，這一結(jié)論只適用于男性患者。EURODIAB研究得到了同樣的結(jié)論，但作者認(rèn)為這種聯(lián)系是由社會(huì)等級(jí)這一混雜因素造成的。在上述研究之前，曾有一個(gè)181名1型糖尿病患者參與的小規(guī)模研究顯示身高與腎臟病變和視網(wǎng)膜病變均相關(guān)。隨后的縱向研究顯示對(duì)身材矮小與發(fā)生微量白蛋白尿和大量蛋白尿的關(guān)系存在爭(zhēng)議。在2型糖尿病甚至健康人群中，身高與蛋白尿同樣具有相關(guān)性。相反，糖尿病周圍神經(jīng)病變多發(fā)生于身高較高的1型糖尿病患者。目前認(rèn)為可能是由于身高較高的患者體內(nèi)有更多的神經(jīng)軸突受到糖尿病神經(jīng)毒性的影響所致。

有證據(jù)顯示成人身高與健康狀況有關(guān)，尤其是身材矮小不僅與代謝失調(diào)有關(guān)，而且與高血壓和心血管疾病有關(guān)。然而，由于社會(huì)等級(jí)和身高呈正相關(guān)，所以上述聯(lián)系是否僅僅是由社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素造成的仍存在爭(zhēng)議。醫(yī)師健康研究和赫爾辛基商人研究觀察到在相同社會(huì)地位的人群中，身材矮小和冠心病具有相關(guān)性。這一觀察結(jié)果反駁了其相關(guān)性是由社會(huì)等級(jí)這一混雜因素造成的。我們的研究發(fā)現(xiàn)身高與微血管病變的聯(lián)系與社會(huì)等級(jí)無(wú)關(guān)。雖然我們不能排除誤差混淆，但這些結(jié)果表明上述關(guān)聯(lián)可能反應(yīng)了真正的病因?qū)W關(guān)系。

身高與糖尿病腎臟病變和視網(wǎng)膜病變的關(guān)系不可能只是一個(gè)偶然，而很可能是某個(gè)可增加發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的過(guò)程的標(biāo)志。例如，身高矮小可能繼發(fā)于腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良，但在我們的研究中，出現(xiàn)微量白蛋白尿的患者和正常尿白蛋白排泄率的患者身高并無(wú)差異。我們也不能排除常見遺傳因素如IGF-1等，其與身高和糖尿病并發(fā)癥均有關(guān)系。曾經(jīng)認(rèn)為身高矮小與腎臟病的關(guān)系反映了腎單位數(shù)目的減少。

在FinnDaine研究中，身高矮小與血糖控制不佳、胰島素敏感性差、血脂異常等很多危險(xiǎn)因素有關(guān)。甚至尿白蛋白排泄率正常的患者的胰島素用量和A1C水平和身高亦相關(guān)。DCCT研究同樣發(fā)現(xiàn)盡管肥胖程度無(wú)差別，身材矮小的患者的單位體重內(nèi)胰島素用量較高。兩項(xiàng)研究一致表明身高與胰島素抵抗具有顯著相關(guān)性，這一研究結(jié)果是值得矚目的，因?yàn)橐葝u素抵抗，尤其是通路特異性胰島素抵抗，在糖尿病微血管病變并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制中的起著一定的作用。宮內(nèi)及兒童早期生長(zhǎng)發(fā)育不良可能導(dǎo)致成年期許多與胰島素抵抗有關(guān)的代謝性疾病，因此，這也提出了生長(zhǎng)發(fā)育，最終身高以及糖尿病并發(fā)癥可能相關(guān)的假說(shuō)。盡管有出生體重和成年身高具有相關(guān)性的報(bào)道，然而，不同于其他研究結(jié)果，F(xiàn)innDaine研究并未發(fā)現(xiàn)出生體重和糖尿病腎病相關(guān)。

表3 ：DCCT研究中患者身高四分位數(shù)組各組臨床特征比較

表4 ：DCCT研究中應(yīng)用多元logistic回歸分析各因素與糖尿病腎病和視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性

兒童糖尿病患者的血糖控制不佳可能會(huì)影響生長(zhǎng)。目前研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病年齡越早，成年身高越矮。這也表明，可能由于“代謝記憶”的原因，兒童時(shí)期發(fā)生糖尿病將會(huì)影響其成年時(shí)的身高以及增加遠(yuǎn)期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。FinnDaine研究的結(jié)論支持上述說(shuō)法，比如，身高生長(zhǎng)期（年齡小于18歲）的患者身高矮小與微血管并發(fā)癥有莫大的聯(lián)系。FinnDaine和DCCT研究均發(fā)現(xiàn)成年患者中也存在這種相關(guān)性。這表明兒童期發(fā)生糖尿病不能完全解釋上述聯(lián)系。FinnDaine（67.4%）和DCCT（25.6%）研究中年齡小于18歲的患者比例不同，因此，這在探討各起病年齡組內(nèi)的上述聯(lián)系時(shí)，兩種研究效能也不同。我們?cè)O(shè)想可能存在兩種機(jī)制：一是兒童期發(fā)生糖尿病的緣故，二是共同土壤學(xué)說(shuō)，即存在某種因素同時(shí)對(duì)成年身高和糖尿病并發(fā)癥發(fā)生有影響。

這項(xiàng)研究也有一定的局限性。比如，我們沒有患者兒童期生長(zhǎng)和青春期發(fā)育的資料，因而不能探討兒童期生長(zhǎng)與1型糖尿病并發(fā)癥之間相互作用。盡管因果關(guān)系倒置的可能性很小，但FinnDaine研究橫斷面抽樣資料從理論上也有其局限性。此外，DCCT研究表明身高因素與糖尿病并發(fā)癥因果關(guān)系的方向?yàn)樯砀咭蛩爻霈F(xiàn)在前，糖尿病并發(fā)癥出現(xiàn)在后。研究結(jié)果也可能受我們考慮之外的混雜因素或者對(duì)已知的混雜因素測(cè)量誤差的影響。

總之，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)身材矮小和1型糖尿病患者微血管并發(fā)癥的患病率及發(fā)病率增加相關(guān)。上述機(jī)制的闡明將有利于新的干預(yù)策略的實(shí)施。