“雙管齊下，全面控糖”——淺析格列喹酮的胰外增敏作用

常寶成

常寶成：天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院糖尿病腎病科主任，醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師，天津市中西醫(yī)結(jié)合內(nèi)分泌/糖尿病學(xué)會常委兼秘書,天津市糖尿病學(xué)會青年委員,天津醫(yī)科大學(xué)“新世紀(jì)優(yōu)秀人才”。

2004-2005年獲衛(wèi)生部世川醫(yī)學(xué)獎學(xué)金,留學(xué)日本京都大學(xué)，師從現(xiàn)任IDF亞太地區(qū)主席清野 裕教授。主持衛(wèi)生部、天津市自然科學(xué)基金、天津市教委課題3項，與日本合作課題1項，參與973課題、國家自然科學(xué)基金等5項。核心期刊發(fā)表論文數(shù)十篇。主要研究方向：糖尿病腎病、胰島β細胞分泌功能障礙。

從1956年第一代磺脲類藥物甲苯磺丁脲問世至今，磺脲類藥物臨床應(yīng)用已有50年之久。在長期臨床應(yīng)用過程中，該類藥物的臨床療效和不良反應(yīng)也經(jīng)受住了歷史的考驗。特別是一系列大型循證醫(yī)學(xué)結(jié)果的公布，再次鞏固了該類藥物對于2型糖尿病患者的臨床一線治療地位。

作為胰島素促泌劑，磺脲類藥物通過與胰島β細胞上的受體結(jié)合而促進胰島素釋放。而近期體外實驗研究發(fā)現(xiàn)，磺脲類藥物不僅在胰腺內(nèi)起作用，還有許多胰外降糖作用，如胰島素增敏作用［1］。

磺脲類藥物除對β細胞具有直接刺激作用外，近年采用葡萄糖鉗夾技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，磺脲類藥物還可使人體外周葡萄糖利用增加10%～52%(平均29%)，但也有研究者認為，此作用可能繼發(fā)于葡萄糖毒性作用的改善。格列美脲可以使切除胰腺后的狗的血糖進一步下降，證明該藥具有胰外增敏作用?？傮w看來，不同磺脲類藥物可能具有程度不同的內(nèi)在擬胰島素作用。目前認為磺脲類藥物的增敏作用主要是加強胰島素介導(dǎo)的肌肉、脂肪組織對葡萄糖的攝取和利用[2］。主要機制包括：

1．葡萄糖轉(zhuǎn)運子4（GLUT4）轉(zhuǎn)運及去磷酸化作用[3］：GLUT4的主要功能是在肌肉和脂肪組織中轉(zhuǎn)運葡萄糖。在沒有刺激時，90%以上的GLUT4分布于細胞內(nèi)，如微粒體、高爾基復(fù)合體等GLUT4儲存囊泡（GSVs）中。在胰島素或運動刺激下，脂肪細胞和骨骼肌細胞中的GLUT4會從胞內(nèi)轉(zhuǎn)位至胞膜上。刺激消失后，細胞通過內(nèi)吞功能把GLUT4從細胞外膜運回胞內(nèi)，貯存于GSVs中。GLUT4能否從脂肪細胞內(nèi)的低密度微粒體轉(zhuǎn)移到漿膜上取決于其磷酸化狀態(tài)。GLUT4的磷酸化可以使它轉(zhuǎn)移到胞內(nèi)。在胰島素抵抗的情況下，GLUT4的磷酸化明顯增多，其向胞膜表面的移位也降低了，因此，葡萄糖由細胞外向胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運受到抑制，進而限制了葡萄糖的代謝，導(dǎo)致血糖升高?；请孱愃幬锟梢酝ㄟ^誘導(dǎo)GLUT4去磷酸化，抑制其向細胞內(nèi)的移位，提高了其在細胞膜上的濃度，增加葡萄糖轉(zhuǎn)運，增強外周肌肉、脂肪組織對葡萄糖的攝取。

2．調(diào)節(jié)糖原和脂質(zhì)合成關(guān)鍵酶的活性[3］：在肌肉和脂肪組織，胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用的主要形式是糖原和脂肪的合成，這兩個反應(yīng)的關(guān)鍵酶分別是糖原合成酶和3－磷酸－甘油乙酰轉(zhuǎn)移酶，它們均是由磷酸化狀態(tài)調(diào)節(jié)的，磷酸化為其非活性狀態(tài)，磺脲類藥物能調(diào)節(jié)其去磷酸化過程，使之活化。

3．糖基化-磷脂酰肌醇-特異性磷脂酶（GPI-PLC）的作用[3］：磷脂酰肌醇（GPI）位于細胞膜外層，參與胰島素信號傳遞，調(diào)節(jié)肌肉和脂肪細胞的葡萄糖代謝。GPI-PLC可使GPI脫落，從而改變細胞磷酸化狀態(tài)?；请孱愃幬锟杉せ頖PI-PLC，有助于肌肉、脂肪細胞攝取轉(zhuǎn)運葡萄糖。

格列喹酮作為第二代磺脲類藥物，因95%經(jīng)膽道排泄，所以其腎臟安全性一直是其區(qū)別于其它磺脲類藥物的主要亮點。而最近的研究發(fā)現(xiàn)，該藥在有效刺激胰島素分泌的同時，也在一定程度上表現(xiàn)出胰外的增敏作用。主要機制除上面提到的以外，還和以下機制有關(guān)：

1．格列喹酮直接與過氧化物酶體增生激活受體(PPAR)γ結(jié)合并使之激活，調(diào)節(jié)PPAR應(yīng)答基因的表達，從而發(fā)揮胰島素增敏作用。體外實驗發(fā)現(xiàn)，該藥在臨床常規(guī)劑量所對應(yīng)的濃度范圍內(nèi)，可明顯增強脂聯(lián)素、脂肪細胞脂肪酸結(jié)合蛋白（aP2)及GLUT4等靶基因的表達，從而發(fā)揮其胰島素增敏作用。該研究同時觀察到格列吡嗪、那格列奈在臨床應(yīng)用劑量范圍內(nèi)也表現(xiàn)出類似作用，但在相同濃度作用下，其激活PPARγ及促進相關(guān)靶基因表達的效果均弱于格列喹酮。而格列美脲、瑞格列奈、米格列奈等在臨床劑量范圍內(nèi)，對PPARγ及相關(guān)靶基因表達的促進作用不明顯[4］。

2．格列喹酮還可增加胰島素受體，促進胰島素和受體結(jié)合，強化胰島素受體后作用[5］。

當(dāng)然，關(guān)于磺脲類藥物的增敏作用，有些觀點認為需在較高血藥濃度時才具有此作用，因此其實際臨床意義有待進一步考證[2］。

總之，隨著對磺脲類藥物認識的不斷深入，越來越多的證據(jù)支持該類藥物具有“促泌”和“增敏”的雙重機制，這種“雙管齊下”的作用機制使我們能更好地把握其臨床應(yīng)用。

1. Marco Scarsi, Michael Podvinec, Adrian Roth, et al. Sulfonylureas and Glinides Exhibit Peroxisome Proliferator-Activated ReceptorγActivity: A Combined Virtual Screening and Biological Assay Approach.Mol Pharmacol, 2007,71:398-406.

2. Müeller G. The molecular mechanism of the insulin-mimetic/sensitizing activity of the antidiabetic sulfonylurea drug Amaryl.Molecular Medicine, 2000,6(11):907-933.

3. 許曼音, 陸廣華，陳名道, 等.《糖尿病學(xué)》,上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2003年.

4. 楊文英.磺脲類藥物應(yīng)用的專家共識.國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊，2004，24（4）：255-259.

5. Willy J. Malaisse. Gliquidone Contributes to Improvement of Type 2 Diabetes Mellitus Management. Drugs,2006,7(6): 331-337.