腎移植術(shù)后環(huán)孢素A個(gè)體劑量調(diào)整方案研究

李順東

自從腎移植進(jìn)入環(huán)孢素A(CsA)時(shí)代后，其對(duì)成功同種異體腎移植作出了劃時(shí)代的貢獻(xiàn)，其有效地降低了臨床急性排斥的發(fā)生，大大提高了移植物的存活時(shí)間，促進(jìn)了臨床器官移植醫(yī)學(xué)的發(fā)展，但CsA腎毒性亦成為影響供腎長(zhǎng)期存活的主要不良因素，在臨床應(yīng)用中如何掌握CsA用量是每個(gè)腎病內(nèi)外科醫(yī)生及腎移植者最關(guān)心的問(wèn)題。目前尚缺乏可靠、實(shí)用的CsA劑量調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)，本文將對(duì)此作如下探討。

1 材料和方法

1.1 病例選擇

本組21例患者為我院1991年5月～2001年4月腎移植者，男15例，女6例，年齡16至56歲，平均40.3歲，存活5年以上5例，10年者2例，超過(guò)1年者8例。

1.2 CsA用藥方案

腎移植術(shù)后均采用“CsA+AzA(硫唑嘌呤)+Pred(潑尼松)”三聯(lián)免疫抑制治療方案。具體方案：甲基潑尼松龍中及術(shù)后第1～2d各1.0g靜滴，術(shù)后第3d改0.5g靜滴，第4d口服潑尼松30mg，每月遞減5mg，維持劑量10mg/d。CsA于術(shù)后第2d開(kāi)始口服，起始量為6～8mg.kg-1.d-1，分2次口服AzA于手術(shù)前1d口服200mg，術(shù)日100mg口服，術(shù)后第3d開(kāi)始口服50mg/d維持用藥，部分患者加用ALG、OKT3預(yù)防急性排拆反應(yīng)。

1.3 血樣本采集

術(shù)后患者服用CsA3日以上，常規(guī)在2月內(nèi)每周采血2次，術(shù)后3月每周采血1次，3個(gè)月至半年內(nèi)每2～4周采血一次，半年以上不定期采血，主要檢測(cè)腎功能并同時(shí)檢測(cè)尿常規(guī)，有時(shí)同時(shí)化驗(yàn)肝功能和CsA谷濃度。

2 結(jié)果

經(jīng)治療后21例均不同時(shí)間，血肌酐(SCr)緩慢升高(SCr＞176.7umol/L)，移植后半年內(nèi)多于半月至3月SCr升高，1年后SCr升高出現(xiàn)時(shí)間極不規(guī)律，每天升高值＜26mmol/L，同時(shí)檢測(cè)尿常規(guī)未見(jiàn)異常，血壓多相應(yīng)升高，CsA血藥濃度谷值多于正常范圍內(nèi)，且較多例次部分濃度僅為正常低值，同時(shí)移植腎彩超正常。出現(xiàn)CsA急性藥物腎毒性，此時(shí)果斷減少CsA劑量約0.2～1mg/kg/次，移植越久每次減量越小，減量3～5天即檢測(cè)腎功能，發(fā)現(xiàn)SCr很快降至正常，如減量太多則SCr反而較減量前更升高，可將SCr小劑量減少重調(diào)至使SCr降至正常值的劑量，在減量期采取3～7天再?gòu)?fù)查一次，如SCr穩(wěn)定正?；蚋酉陆祫tCsA劑量調(diào)節(jié)有效。此劑量下極少發(fā)生肝毒性。并將部分特例報(bào)道如下。

有23例次雖然CsA濃度超過(guò)正常范圍，但腎功能正常，經(jīng)減量后SCr反而升高明顯，故未再減量，再過(guò)2～4周后SCr升高，再減CsA量，則SCr恢復(fù)正常，有2例移植1年后從移植開(kāi)始CsA用量為8mg.kg-1.d-1，約每1～3月后出現(xiàn)SCr升高，但CsA谷值正常，有時(shí)多為低值，經(jīng)減量后SCr恢復(fù)正常，現(xiàn)一例術(shù)后2年4個(gè)月以1.5mg.kg-1.d-1維持半年未見(jiàn)SCr上升，且CsA谷值低于正常值，例術(shù)后1年半以1.3mg.kg-1.d-1維3月SCr未升高，一例1991年10月腎移植者，經(jīng)每1～2月減少CsA量約0.5～1mg未測(cè)濃度，僅測(cè)腎功能及小便常規(guī)同時(shí)未增加AzA及Pred劑量，仍以AzA50mg/d.Pred10mg/d維持治療，腎功能正常，能正常工作，其他移植者均于腎功能出現(xiàn)中毒改變時(shí)減量，其中15例超過(guò)1年以上者，一年后均至少減為3～4mg.kg-1.d-1，移植7年2例CsA用量分別為1.2和1.5mg.kg-1.d-1，移植腎越久CsA用量越小,且劑量穩(wěn)定維持越長(zhǎng)。一例因腎功能2年后自行減量出現(xiàn)慢排(血壓升高、蛋白尿、SCr380umol/L左右)正處于中西藥治療觀察中。一例8年后死于腦出血。CsA劑量與平均谷濃度見(jiàn)例表1。

表1 CsA劑量與平均谷濃度情況

3 討論

進(jìn)入2000年后我國(guó)許多大、中型醫(yī)院相繼開(kāi)展腎移植手術(shù)，CsA仍為主要免疫抑制劑，術(shù)后CsA合理應(yīng)用成為主要問(wèn)題，在調(diào)整CsA劑量時(shí)，應(yīng)考慮到血藥濃度是客觀的指標(biāo)，有明顯的指導(dǎo)意義，但應(yīng)考慮到血藥濃度及患者吸收、代謝及其他藥物相關(guān)作用等多種因素的影響，個(gè)體差異非常大，所以還應(yīng)結(jié)合臨床及其他檢驗(yàn)指標(biāo)進(jìn)入CsA劑量調(diào)整[1]。由于CsA安全范圍小,毒性反應(yīng)強(qiáng),體內(nèi)過(guò)程差異很大,即使患者服用等劑量CsA其血藥濃度也有很大差異[2]。為了更好的指導(dǎo)用藥，尤其在沒(méi)開(kāi)展CsA血藥濃度監(jiān)測(cè)情況下，經(jīng)定期化驗(yàn)?zāi)I功能，以調(diào)整CsA劑量，及時(shí)預(yù)防腎毒性，更可增加患者服藥順應(yīng)性，警惕急性排斥反應(yīng)等危險(xiǎn)因素，更能防治CsA長(zhǎng)期腎毒性所致不可逆移植腎失功。

至于目前國(guó)內(nèi)外爭(zhēng)論較多的CsA最佳劑量，我們發(fā)現(xiàn)SCr正常下的CsA劑量，有望使受者移植物長(zhǎng)期理想存活，同時(shí)本研究亦發(fā)現(xiàn)一旦CsA減量至維持有效量后，再增加劑量，血肌酐2～3d即較快升高，故不必?fù)?dān)心量不足和容易引起慢性排斥反應(yīng)。

現(xiàn)移植物長(zhǎng)期存活是整個(gè)移植界最關(guān)心的問(wèn)題，Pirsch[3]等的資料發(fā)現(xiàn)2/3的CsA為基礎(chǔ)的腎移植患者，10年后仍能保持良好的腎功能，慢排是影響長(zhǎng)期存活的主要原因，有人認(rèn)為引起慢排的主要危險(xiǎn)因素有急排(AR)，術(shù)后1年CsA劑量較低(＜5mg.kg-1.d-1)，感染、女性和再移植者[4-5]，本研究發(fā)現(xiàn)1年后全部CsA劑量＜5mg.kg-1.d-1，且腎功能等恢復(fù)好，能長(zhǎng)期存活，故從CsA易致腎毒性、高血壓等副作用來(lái)看CsA的小劑量化可能更有利于移腎長(zhǎng)期存活。

CsA早期腎毒性具有迅速可逆的特點(diǎn)，若減少CsA劑量腎功能即可恢復(fù)正常，減量后抗排斥是否足量十分令人關(guān)心。腎移植是否成功最客觀的指征是移植腎功能是否正常(SCr＜176mmol/L)同時(shí)尿常規(guī)檢測(cè)異常亦為判斷排斥反應(yīng)最方便易檢測(cè)的手段，因不管急性或慢性排斥反應(yīng)均會(huì)出現(xiàn)SCr升高、蛋白尿等臨床改變，本研究未發(fā)現(xiàn)SCr升高時(shí)出現(xiàn)蛋白尿，同時(shí)CsA谷濃度多不提示中毒值，正確判斷為腎毒性，每次CsA減量后SCr降至正常，隨著時(shí)間延長(zhǎng)，原來(lái)的CsA治療濃度則成為中毒濃度，本研究未發(fā)現(xiàn)適當(dāng)減量后出現(xiàn)排斥反應(yīng)，均未用其他藥取代CsA。與石允義[6]等報(bào)道的早期低劑量CsA應(yīng)用并不增加移植術(shù)后早期急排斥反應(yīng)發(fā)生率及遠(yuǎn)期存活率和生存率相一致。

為何大部分患者即使在CsA維持用藥期會(huì)反復(fù)出現(xiàn)中毒現(xiàn)象，并且如果再用初始劑量或上次出現(xiàn)中毒時(shí)的劑量下SCr會(huì)較快升高？是否移植腎在努力順應(yīng)新環(huán)境，努力避免不必要大劑量藥物所致腎毒性，后者前提條件是移植腎必須經(jīng)受異體對(duì)其免疫攻擊，達(dá)到雙重保護(hù)平衡點(diǎn)：即有效抗排斥又避免腎毒性？在這種異體生存情況下，雖然不能完全擺脫藥物保護(hù)幫助，但其會(huì)發(fā)揮耐受本領(lǐng)而擺脫大劑量藥物幫助的二重性(抗排斥和腎毒性)之移植腎損傷，從這點(diǎn)來(lái)看，其對(duì)CsA是一種積極“放棄”作用，以致常出現(xiàn)小劑量CsA亦不耐受其毒性而能有效耐受排斥反應(yīng)，此現(xiàn)象不能完全用“免疫耐受”解釋，有待基礎(chǔ)和臨床工作進(jìn)一步研究，總之對(duì)CsA最佳劑量調(diào)整方案，本研究認(rèn)為以腎功能中SCr不升高為主要標(biāo)準(zhǔn)，兼顧尿常規(guī)；同時(shí)正在減量過(guò)程中CsA理想劑量仍以及時(shí)化驗(yàn)SCr值作為標(biāo)準(zhǔn)。我們將會(huì)繼續(xù)觀察CsA是否易中毒和劑量大小者慢排(CR)發(fā)生率和移植腎長(zhǎng)期存活時(shí)間，同時(shí)重新從CsA用量遞減速度和程度估計(jì)移植腎遠(yuǎn)期預(yù)后提供臨床依據(jù)。

[1] Jao S,Waltzer W,Arheit LA,Acute cyclosporine induced decrease in GFR is mediated by changes in renal blood flow(RBF)and renal vascular resistance(RVR)[J].Kidney Int,1986;29:431～437.

[2] 石杰.曹勇.張新惠,年齡環(huán)孢素濃度腎移植術(shù)后療效之相關(guān)性分析[J].中華腎臟病雜志,2006,17(4):307.

[3] Pirsch JD,D'Alssandor Am,knechtle SJ et al,R enaltransplantion in the cy-closporine era[J].Transplant Proc,1993,25(13):15.

[4] Jindac RM,Hariharan S.Chronic rejection in kidney transplants.An in-depth review[J].Nephron,1999,83(1):13-24.

[5] Rao KV,Rose JK.Incidence,histological pattern,and clinical outcome of rejection episodes occurring in the late posttransplant period[J].Tra nsplantasion,1985,40(6):631-637.

[6] 毛允義,林偉,李新長(zhǎng),等.低劑量環(huán)孢素A與腎移植患者術(shù)后存活的關(guān)系[J].實(shí)用臨床醫(yī)學(xué),2008,9(3):51-52.