漫漫抗菌路

1971年，離圣誕節(jié)還有20天，音樂史上偉大的天才莫扎特被鏈球菌擊倒，留下尚未完成的《安魂曲》撒手人寰。莫扎特在創(chuàng)作《安魂曲》初期，就發(fā)現(xiàn)自己喉嚨腫痛，身體開始發(fā)燒、背痛并伴有皮疹。1～2周后突然出現(xiàn)腎小球腎炎，最終因腎衰竭而死亡。

事實上，對付鏈球菌首選武器是青霉素。在1928年弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素前，人類長久籠罩在感染細菌的黑暗里。眾所周知，國際友人白求恩大夫在一次給病人的手術中，被手術刀劃破，不慎感染葡萄球菌，最終死于敗血癥，年僅49歲。1年之后，青霉素橫空出世，正式用于臨床。

遭遇尷尬

有資料顯示，當今人類壽命較1D0年前增加了近20歲，這其中至少10歲得益于抗生素的廣泛應用。在中國，抗生素早已被神話為日常生活中的萬能之藥。中國每年消費抗生素約15萬噸，人均達到138克(美國僅13克)，每年因抗生素濫用導致的醫(yī)療費用達800億元，有8萬人因抗生素不良反應死亡。

上海交通大學附屬醫(yī)院對上海1200例住院患者發(fā)生急性腎衰竭，進行流行病學調(diào)查，發(fā)現(xiàn)藥物性急性腎衰竭共347例，占到總數(shù)的28.9％。結果發(fā)現(xiàn)。引起藥物性急性腎衰竭的藥物主要是氨基糖苷類、頭孢菌類抗生素以及利尿劑和造影劑等。其中因抗生素導致的病例166例，拯救過無數(shù)生命的抗生素，搖身一變，竟成了致命的毒藥。

更糟糕的是，抗生素在這場與細菌的斗爭中，已經(jīng)有些潰不成軍。今天，醫(yī)院中70％可以引發(fā)感染的病菌已經(jīng)對至少一種抗生素產(chǎn)生了抗藥性。對比一下，抗生素的歷史不過區(qū)區(qū)80年，而細菌在地球上已經(jīng)生存了幾百萬年。顯然，細菌更具智慧。交換基因來對抗一種新的抗生素，無疑是細菌的法寶。研究顯示，細菌的抗藥性仍然在逐漸增強，它們甚至變得能夠快速適應多種抗生素。

現(xiàn)在，醫(yī)學研究人員為了對付由這些“超級病菌”引起的感染，有時不得不重新向那些已經(jīng)被人們擯棄幾十年之久的高毒性抗生紊低頭。當年弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素后不久，就警告人們注意病菌其實會對青霉素產(chǎn)生抗性。

1940～1970年，得益于當時醫(yī)藥行業(yè)的快速發(fā)展，專家們相繼研發(fā)出數(shù)百種抗生素，可惜不久就以發(fā)現(xiàn)新增病例而告終，于是研究陷入僵局。研究者通常需要10～12年的時間才能發(fā)現(xiàn)一種新的抗生素，但是細菌卻在區(qū)區(qū)1～4年的時間內(nèi)就可以對新型抗生素產(chǎn)生抗藥性。40多年下來，只有區(qū)區(qū)3種抗生素被證實比較有效且得到了大面積臨床推廣。該如何擺脫這一尷尬境界呢?醫(yī)學研究人員決定另辟蹊徑，著手研發(fā)完全不同于傳統(tǒng)意義上抗生素的新式武器，這種新武器的殺傷力就在于它不會給細菌留下任何應對時間。

隱性武器

今天，人們更加充分地認識到研發(fā)新式抗菌武器的重要性和緊迫性。其實，在人體皮膚和體液的表面有著一層隱形武器，它們筑起了抗菌的第一道防線，那就是人們于1980年首次發(fā)現(xiàn)的抗菌肽。這些肽的首要任務就是趕在細菌、酵母菌，甚至病毒侵入人體之前消滅它們。而從戰(zhàn)斗策略上來講，它們更具有明顯優(yōu)勢。

首先，肽的正電極對于充滿負電子的細菌細胞膜來說，具有致命的吸引力。另外，具有親脂性的肽鏈末端，可以緊緊吸附住細菌細胞膜中的油脂。所以，肽在捕獲獵物后會牢牢地吸附住細菌細胞膜，最終使其爆裂。目前人們發(fā)現(xiàn)的抗菌肽已經(jīng)多達700多種，而且許多已通過相關感染病例的測試。2008年，一項針對800多名患者的試驗顯示，肽對糖尿病所引起的腳部潰瘍療效顯著。

研究顯示，在身體內(nèi)部受到感染的情況下，肽卻往往因為它在血液中的不穩(wěn)定性而變得束手無策。而且肽的體積相對龐大，很容易成為身體免疫系統(tǒng)的重點排查對象。

為解決這一問題，醫(yī)學研究人員在2000年首次成功合成了一種人工肽素，它一端是正電極，另一端具有親脂性，它身形極小，不用擔心會被免疫系統(tǒng)拒之門外。雖然這種合成肽的體積只有一般抗菌肽的1／10，卻具有以一抵百的功效。最新的一項實驗是用人工合成肽素來醫(yī)治感染了致命葡萄球菌的老鼠，發(fā)現(xiàn)治療結果和目前被公認為最有效的鹽酸萬古霉素的療效不相上下。

2008年8月，人們又通過醫(yī)學試驗驗證了該藥品運用于人體的安全性。而持懷疑態(tài)度的人卻始終認為人工合成肽素在診療過程中同樣會對人體正常細胞產(chǎn)生危害。不過，目前醫(yī)學研究人員已經(jīng)成功掌握了人工合成肽素對人體的安全劑量。

優(yōu)勢遠不止于此，實驗室里的細菌通常在3～5個培養(yǎng)周期后就會對抗菌體產(chǎn)生抗性。實驗表明，人工合成抗菌肽即使經(jīng)過17個培養(yǎng)周期也不會有這方面的后顧之憂。在細菌措手不及的情況下，合成肽會出其不意地摧毀細菌的細胞膜，根本不給細菌任何產(chǎn)生抗性的時間和機會。研究人員樂觀地認為，在5年之后，人工合成肽素有望取代傳統(tǒng)抗生素在臨床上的應用。

重歸戰(zhàn)場

1915年，人們首次發(fā)現(xiàn)的噬菌體在今天也重新回歸了研究領域。把這些嗜食者引入感染處讓它們來消滅細菌，就跟農(nóng)業(yè)上常見的引入瓢蟲來消滅蚜蟲的道理是一樣的，這實際上等于發(fā)動了一場生物大戰(zhàn)，而且事實證明，這一招的確有效。

盡管噬菌體療法當時的發(fā)展前景不容小覷，但隨著1941年青霉素療法大獲成功，相關實驗戛然中止。只有一些東歐國家還在繼續(xù)研究，所以今天我們?nèi)匀豢梢钥吹讲ㄌm和格魯吉亞的人們還在利用這種廣泛存在于地球各個角落的“噬菌體”來處理傷口感染。如果說缺乏規(guī)范和標準的研究制約了噬菌體療法曾經(jīng)的發(fā)展，如今終于可以說時過境遷了。

2006年，美國食品和藥物管理局(FDA)通過了對2種基于噬菌體技術的噴霧制劑的審核，此類制劑可以用來消滅豬肉上的李氏桿菌。而2009年美國微生物公司舉行的一場議題為噬菌體的會議則吸引了80多個國家的代表隊前來參加。具體來講，噬菌體的行為非常強勢，它們進入細菌內(nèi)部以幾何級數(shù)繁殖，從而將細菌消滅。

美國華盛頓州立學院研究發(fā)現(xiàn)，噬菌體可以循環(huán)到達所有被病菌大量入侵的地方，其中包括大腦。只要有細菌存在的地方，噬菌體都可以立刻大量繁殖并最終將之消滅。而且，即使細菌對噬菌體產(chǎn)生抗性也不要緊，噬菌體也會產(chǎn)生相應變異用來解除細菌之前的抗性。2007年，意大利那不勒斯大學的研究小組，運用噬菌體療法成功挽救了受葡萄球菌感染的瀕死小鼠，且診療的成功率高達97％。同年，英國倫敦的一個研究小組針對假細胞菌研制出了一種噬菌體混合藥劑，也成功地治愈了多個中耳炎患者的病疾，這種混合藥劑期望會在不遠的將來得到臨床推廣。

我們知道，病毒畢竟是活體細胞生物，把它作為藥物會引發(fā)諸多問題。就對付細菌而言，有些噬菌體實際上只是把自己的基因植入了細菌的基因組之中，這樣，一旦細菌分裂，噬菌體的基因也會被帶入新分裂的細菌細胞之中。而這一系列的活動可能帶來的后果則是導致病毒基因也在細菌間廣泛傳播。為了規(guī)避這種風險，多個研究小組目前正致力于研發(fā)具備基因修復功能的噬菌體，這種新型噬菌體比起存在于自然界的大多數(shù)噬菌體而言，它們不但藥效更強，而且還可以避免產(chǎn)生各種潛在的毒副作用。

技術制勝

這種生物戰(zhàn)的前景固然光明，可另一些研究者則更傾向于靠技術制勝。技術戰(zhàn)要怎樣打才算漂亮?那就是擾亂細菌之間的正常聯(lián)系，使它們亂成一鍋粥。這樣不但可以增強抗生素的效用，也能有效減少感染帶來的危害。因為細菌間經(jīng)由分子信使進行連續(xù)的信號交換，從而保持彼此之間的聯(lián)系并產(chǎn)生群體細胞感應，決定群體細胞感應產(chǎn)生與否的一個重要標準就是菌群密度。在群體細胞感應產(chǎn)生之前，細菌還稱不上是病原體，但是一旦菌群里的細胞數(shù)量超過相應的密度上限，毒素基因就會被激活，從而產(chǎn)生大量有毒物質(zhì)。

特拉維夫大學的研究小組則用自己的方式證實了細菌間的確存在自相殘殺的現(xiàn)象。一些細菌會同類相殘：它們雖然不親自操刀，卻能生成一種破壞性物質(zhì)來阻斷菌群的壯大。如果這種物質(zhì)被人為地放入菌群，就會導致它們之間的自相殘殺。研究小組同時堅信，細菌怎么都不可能對它自己生成的物質(zhì)產(chǎn)生抗性。醫(yī)學研究小組目前正試圖從上百萬種抗體中找到可以有效阻斷細菌問信號交換的合適抗體。

丹麥研究小組已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種分子可以有效消除引起腦膜炎的假單胞菌之間的信號交換。如果相互間無法進行信號傳遞，細菌就無法發(fā)展致病性。

愛丁堡大學的研究小組對感染了假單胞菌的小鼠進行實驗，也證實了擾亂細菌群體細胞感應在控制疾病方面所發(fā)揮的重大作用。如果在受感染的患處存在著非正常細菌，同樣會導致無法產(chǎn)生群體細胞感應信號或者無法對信號進行回應，如此一來，息處的病菌就會減弱。針對受假單胞菌感染的患者容易出現(xiàn)肺部感染的情況，目前在日內(nèi)瓦正進行著一項阻斷細胞群體感應的實驗。